薬剤耐性HIV株とは、遺伝子型にHIV変異が蓄積して、一つまたは複数の抗HIV薬の効果を受けにくくなった株のことです。

ある疾患に対して治療を受けたことのある人です。

抗レトロウイルス薬（ARV）

その結果、ダルナビル/リトナビル投与群では、ロピナビル/リトナビル（カレトラ）投与群に比べ、48週後のウイルス学的反応性が非劣性であったことが示されました。 しかし、ウイルス量が10万コピー/mlを超えた状態で治療を開始した場合、ダルナビル/リトナビルを投与した方が、ウイルス量が検出されない状態が持続する可能性が有意に高くなりました。 (Ortiz）

米国ではダルナビルの未治療者への使用が認可され、1日1回400mg錠2錠とリトナビルの100mg増量が投与されました。 2008年末、米国ではダルナビル800mg/リトナビル100mgの1日1回投与が第一選択薬として承認されました。

前治療歴のない人を対象とした2つの臨床試験では、アタザナビル/リトナビル、ラルテグラビルおよびドルテグラビルと比較検討されています。

ACTG5257試験では、ラルテグラビル投与者はアタザナビル/リトナビルやダルナビル/リトナビルと比較して、96週間後のウイルス量が検出されない可能性が有意に高かったが、ウイルス学的失敗後の耐性化も進行しやすいことが示された。(Lennox氏）

FLAMINGO試験では、ドルテグラビルとヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI）2剤を併用した場合、ダルナビル/リトナビルと比較して、96週後のウイルス量が検出されない人の割合が著しく高かった（80％ vs 68％）。 両群間の差は、ベースラインのウイルス量が高い被験者（＜2270＞100,000コピー/ml）（96週目までの反応率は82％ vs 52％）とテノホビル／エムトリシタビンのバックボーンを服用する被験者（79％ vs 64％）で最も顕著に現れました。 治療に対するウイルス学的不応答（ドルテグラビル8%、ダルナビル/リトナビル12%）、その他の理由による不応答（ドルテグラビル12%、ダルナビル/リトナビル21%）はドルテグラビルでより多く発生しました。 (モリーナ社）

ARV経験者を対象としたTITAN試験では、ダルナビル/リトナビル（600mg/100mg）1日2回投与とロピナビル/リトナビルカプセル（従来の400mg/100mg製剤）、および耐性検査により選択した最適なバックグラウンドレジメンを比較しました。

治療開始48週間後のintent-to-treat解析では、ダルナビル投与群の77％がウイルス量を400copies/ml以下にしたのに対し、ロピナビル・リトナビル投与群の68％はウイルス量を400copies/ml以下にしたことが示されました。 これは統計学的に有意であり、ダルナビル／リトナビルはロピナビル／リトナビルに対してウイルス学的抑制の点で優位であると考えられました。 また、48週目のウイルス量が50copies/ml以下になった人の割合を比較しても、同様の差が認められました（Madruga）。この試験に基づいて、EUではすべてのARV経験者に対する使用が許可されました。 無作為化オープンラベルODIN試験では、試験開始時にダルナビルに対する耐性変異がない治療経験者において、この1日1回投与は、1日2回投与の600mgと同様に48週後のウイルス量を抑制する効果があることが明らかにされました。 また、1日1回投与は脂質異常症を引き起こしにくかった。 (Cahn）

オープンラベルのGRACE試験では、ダルナビル/リトナビル600/100mg 1日2回投与と最適なバックグラウンド療法は、48週間後に女性でも男性でも同等の効果があることが明らかにされました。 副作用は、女性が吐き気をやや多く訴えた以外は、ほとんど差がありませんでした。 (Currier氏)

臨床開発中のダルナビル/リトナビル服用者の0.5%が薬剤性肝炎と診断されたとの注意喚起がなされました。 詳細は下記の副作用の項をご参照ください。

服用について

ダルナビルは欧州連合と米国で、未治療者と治療経験者の両方に対して使用することが許可されています。

2012年11月に800mg錠が米国食品医薬品局の承認を取得し、2013年1月に欧州で承認されました。 この用法・用量は、ダルナビル耐性のない治療未経験者及び治療経験者の成人に、リトナビル100mgとの併用が承認されています。 また、ダルナビル800mgは、コビシスタット150mgとの併用も承認されており、1日1回、ダルナビル1錠を服用することができます。 また、ダルナビルおよびコビシスタットを含有する合剤もあります。 詳細はRezolstaをご参照ください。

治療経験者はリトナビル100mgで増量した600mgを1日2回服用すること。 ダルナビル耐性変異がなく、ウイルス量が10万コピー/ml以下の治療経験者は、コビシスタットで増量した800mgを1日1回服用することができます。

ダルナビルは食事とともに服用します。

ほとんどの薬物-薬物相互作用試験では、増量したダルナビルを1日2回服用します。 より多くのデータが得られるまでは、治療経験者においてダルナビルをエファビレンツ、ネビラピン、エトラビリンと併用する場合、1日2回の投与を考慮する必要があります。 ただし、ラルテグラビルおよびマラビロクとの併用では、1日1回投与が選択肢となる。 ロピナビル・リトナビル及びサキナビルは、ダルナビルとの併用により、ダルナビルの血清濃度が著しく低下するため、併用は推奨されない。

副作用

ダルナビルの主な副作用は、脂質上昇、糖尿病、不眠症、頭痛、めまい、末梢神経障害、下痢、吐き気、嘔吐、腹痛などがあります。 発疹、かゆみ、疲労感、倦怠感もよく見られます。

欧州医薬品庁と米国食品医薬品局から、ダルナビルに関する肝機能の問題について注意が喚起されています。 臨床開発期間中にダルナビル／リトナビルを服用した人の約0.5％が薬物性肝炎と診断されました。 B型肝炎やC型肝炎などの肝障害の既往がある人は、このような合併症を発症するリスクがより高かったとされています。

ダルナビル／リトナビルの治療開始前にすべての患者さんで肝機能をモニターし、既存の肝障害のある患者さんでは、本剤の治療開始後数ヶ月間はALT/AST値のモニタリングを強化する必要があります。 肝機能の悪化や薬剤性肝炎を示唆する症状（倦怠感、体重減少、吐き気、皮膚の黄変、濃い尿、肝臓の痛み、肝臓肥大）が現れた場合は、ダルナビル／リトナビルによる治療の中断または停止を検討することが推奨されます。

耐性

治療経験者における24週間プールPOWER1、2、3データ（ダルナビル600mg/リトナビル100mgを1日2回投与）の耐性に関するサブ解析では、ダルナビルの耐性に対する遺伝子障壁が高く、耐性の発現には多数のバックグラウンドダルナビル変異が必要であることが示されています。 (de Meyer）

薬物相互作用

ダルナビル（プレジスタ）は肝臓のチトクローム3A4系で分解される。

ダルナビルを服用している方は、以下の薬剤を服用しないでください。

• アルフゾシン
• アステミゾール
• カルバマゼピン（テグレトール）
• シサプリド
• 腎臓のある人でコルヒチンを服用する場合。 または肝機能障害
• ジヒドロエルゴタミン
• エルゴノビン
• 酒石酸エルゴタミン（カフェルゴ／ミグリル）
• ハイペリシン（セント
• ロバスタチン
• メチルエルゴノビン
• ミダゾラム（ヒプノベル）
• フェノバルビタール
• フェニトイン
• ピモジド（オーラップ）
• リファンピシン（リファジン／リマクタン）
• シンバスタチン（ゾコール）
• ターフェナジン
• トリアゾラム。

以下の薬剤はダルナビルを服用している場合、用量の調節が必要な場合や、ダルナビルの用量を変更する必要がある場合があります。 データが揃うまでは、ダルナビルとの併用は慎重に行う必要があります。

• アトルバスタチン（リピトール）
• ベピドリル
• シクロスポリン（ネオーラル／サンドミュン）
• デキサメタゾン
• エファビレンツ（ススティバ）
• フェロジピン（プレンジル）

プロピオン酸フルチカゾン（Flixotide）

• インジナビル（Crixivan）
• イトラコナゾール（Sporanox）
• ケトコナゾール（Nizoral）
• リドカイン
• メタドン塩酸塩（Methadose）塩酸ニカルジピン（カルデン / カルデンSR）
• ニフェジピン（アダラート / アダラートLA / アダラートリタード / アディピンMR / アディピンXL / カルディレートMR / コラクテンSR / コラクテンXL / フォーティピンLA40 / ハイポーラリタード 20 / ニフェジプレスMR / ニフェジプレスリタード / スロフェジピン / スロフェジピンXL / テンシピンMR）
• Paroxetine (Seroxat)
• Pravastatin sodium (Lipostat)
• リファブチン（マイコブチン）
• リトナビル-
• 硫酸キニジン
• セルトラリン（ルストラール）
• シルデナフィル（バイアグラ）。 は減量することが推奨されます。 シルデナフィルは肺動脈性肺高血圧症の治療に使用する場合は禁忌とされています。
• シロリムス（ラパムーン）
• タクロリムス（プログラフ）
• タダラフィル（シアリス）． 減量が望ましい＜1727＞＜3332＞トラゾドン塩酸塩（モリパキシン）＜1727＞＜3332＞バルデナフィル（レビトラ）、減量が望ましい＜1727＞＜3332＞ボリコナゾール（Vfend）＜1727＞＜3332＞ワーファリン・ナトリウム。

ホルモン避妊薬としてエチニルエストラジオール又はノルエチドロンを使用している女性がダルナビルを服用すると、避妊薬の濃度が低下することがある。

ダルナビルはC型肝炎直接作用型抗ウイルス薬のエルバスビル/グラゾプレビル（ゼパティオ）、シメプレビル（オリシオ）、パリタプレビル、オムビタスビルおよびダサブビル（ヴィーキラックス）と併用してはならない。 他の直接作用型抗ウイルス剤の用量調節は必要ありません。

小児

ダルナビルは3歳未満の小児には使用できません。 小児への投与は体重によって決定され、ダルナビル/リトナビルによる治療に必要な最低体重は10kgです。 ダルナビルは液剤と錠剤があり、リトナビルの錠剤または液剤で増量する必要があります。 コビシスタットは小児への使用は推奨されていない。

妊娠

ダルナビル/リトナビルは、有益性が危険性を上回る場合にのみ妊娠中に使用すべきである。 妊娠中はダルナビルの血中濃度が低下することが確認されており、この時期には治療失敗やその後の薬剤耐性のリスクが高くなることが示唆されています

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