Il-17 nel sistema scheletrico
L’IL-17 è stata scoperta per la prima volta negli anni ’90, ma è stata apprezzata quando si è scoperto che un sottogruppo di cellule T helper, ora chiamate cellule Th17, esprimeva questa citochina ad alti livelli. Successivamente si è scoperto che anche altre cellule immunitarie hanno la capacità di produrre IL-17, rendendo questa citochina di grande interesse (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009). Attualmente, le principali cellule che producono IL-17 includono cellule Th17, ILC3, sottoinsiemi di cellule NK e altri linfociti. Il termine IL-17 si riferisce spesso a IL-17a, la più predominante della famiglia IL-17, che consiste di sei citochine correlate, così come IL-17f che è più strettamente legata a IL-17a. Inoltre, il recettore IL-17 si trova come omodimero o eterodimero composto da cinque possibili subunità, il che contribuisce a diverse risposte a valle che possono contribuire alla specificità cellulare e del segnale di segnalazione. IL-17 agisce sulle cellule per indurre una risposta infiammatoria, e quindi è stato identificato come una citochina infiammatoria. Come tutte le citochine infiammatorie, IL-17 è in grado di attivare la via di segnalazione NF-κB e aumentare la potenza dell’attivazione di NF-κB da parte di altri stimoli infiammatori (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). Inoltre, è stato notato che IL-17 promuove l’espressione di NFkBiz, una subunità non canonica del fattore di trascrizione NF-κB, così come la via MAPK e altre vie di segnalazione (Muromoto et al., 2016). È interessante notare che uno dei principali meccanismi con cui IL-17 esercita i suoi effetti è l’aumento della stabilità dei trascritti di mRNA instabili per promuovere la loro espressione. IL-17 è stata implicata in diversi stati di malattia infiammatoria e gli anticorpi inibitori per IL-17 sono stati introdotti per la prima volta nella pratica nel 2015, suggerendo che IL-17 è un bersaglio critico. Anche se da sola non è un mediatore infiammatorio altamente potente come il TNF-α, la sua capacità di promuovere gli effetti infiammatori di altre citochine la rendono importante per la patogenesi, soprattutto nelle malattie ossee distruttive.
Fisiologicamente, IL-17 ha dimostrato di avere molti ruoli importanti, anche se la maggior parte degli studi ha dimostrato che i livelli circolanti di IL-17 sono generalmente non rilevabili o trascurabili. In particolare, svolge un ruolo nello sviluppo ematopoietico dei granulociti nel midollo osseo, dove esistono molte cellule che producono IL-17 (Murphy et al., 2012; Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011). Diversi studi hanno dimostrato in vivo e in vitro che IL-17 promuove lo sviluppo dei granulociti rispetto agli eritrociti, anche se è probabile che questo effetto sia mediato indirettamente attraverso una maggiore espressione di G-CSF e altri fattori dalle cellule di supporto in risposta a IL-17 (Mojsilovic et al., 2015; Krstic et al., 2012). Questa ipotesi è stata dimostrata da studi in cui il trattamento con IL-17 ha promosso l’ematopoiesi solo in presenza di cellule stromali, che hanno la capacità di produrre fattori di supporto chiave, ma non in loro assenza. Inoltre, i modelli che sovraesprimono IL-17 hanno spesso mostrato un aumento dei livelli di granulociti e un’anemia dovuta alla mancanza di sviluppo degli eritrociti. Tuttavia, IL-17 non sembra essere essenziale per una corretta ematopoiesi, dal momento che i modelli knockout non mostrano conteggi anomali del sangue. Poiché IL-17 colpisce prevalentemente l’ematopoiesi indirettamente, lo stato del microambiente e delle cellule di supporto è importante per l’effetto di IL-17. Stati microambientali anormali come nel cancro o nell’infiammazione possono portare ad effetti diversi dell’IL-17 rispetto alle condizioni fisiologiche. IL-17 può anche essere coinvolta nella mobilitazione delle cellule staminali, che è spesso una risposta a stati di infiammazione, infezione e altri stress.
Siccome si propone che IL-17 agisca sulle CSE indirettamente attraverso altri fattori, è essenziale determinare l’effetto di IL-17 sui tipi di cellule stromali. IL-17 è prodotta in modo significativo dalle cellule staminali mesenchimali, che esprimono anche recettori per IL-17, suggerendo la sua capacità di agire in modo paracrino o autocrino (Mojsilovic et al., 2015). IL-17 ha dimostrato di promuovere la differenziazione osteogenica rispetto a quella adipogenica nelle BMSC umane, il che è controintuitivo poiché tradizionalmente l’infiammazione è stata proposta per promuovere l’adipogenesi (Shin et al., 2009). Inoltre, uno studio del 2018 ha dimostrato che il trattamento diretto delle MSC con IL-17 porta a un forte effetto osteogenico e promuove l’azione del trattamento pro-osteogenico BMP2 (Croes et al., 2018). Tuttavia, ci sono altri lavori che suggeriscono il contrario. Uno studio ha mostrato che IL-17 ha impedito la differenziazione degli osteoblasti di ratto (Kim et al., 2014) e un documento più recente ha mostrato che la differenziazione ex vivo degli osteoblasti calvariali murini era inibita in presenza di IL-17a. Mentre ci sono affermazioni che IL-17 è importante per il mantenimento dell’osso promuovendo l’osteogenesi, i topi carenti di IL-17a non hanno mostrato alcuna differenza nel numero di osteoclasti, o nel tasso di formazione ossea, anche se c’era una maggiore formazione ossea periostale, suggerendo che potrebbe non essere un giocatore essenziale fisiologicamente (Shaw et al., 2016). Tuttavia, in condizioni patologiche, IL-17 sembra giocare un ruolo molto importante nella modulazione della perdita ossea. (Mojsilovic et al., 2015; Adamopoulos et al., 2010)
IL-17 ha anche dimostrato di promuovere direttamente l’osteoclastogenesi sinergizzando con RANKL e aumentando l’espressione di RANK sulla superficie dei precursori degli osteoclasti (Adamopoulos et al., 2010). Inoltre, un altro studio ha dimostrato che IL-17 può promuovere direttamente l’osteoclastogenesi dai monociti umani (Yago et al., 2009). Tuttavia, ancora una volta i topi carenti di IL-17 hanno mostrato un numero normale di osteoclasti in vivo. Un altro rapporto ha mostrato che le cellule Th17 erano l’unico tipo di cellule in grado di promuovere direttamente l’osteoclastogenesi, e che IL-17 era responsabile dell’aumento dell’osteoclastogenesi.
In generale, sembra che IL-17 possa svolgere un ruolo importante ma ridondante nel mantenimento del sistema scheletrico. I livelli di IL-17 aumentano significativamente in molte malattie pro-infiammatorie, portando probabilmente ai suoi effetti patologici sull’osso. Alti livelli di IL-17 spesso portano alla distruzione ossea, in accordo con i suoi effetti pro-infiammatori, e promuove ulteriormente gli effetti del TNF-α. Le terapie anti-Il-17 esistono e sono usate per varie malattie infiammatorie, compresa la psoriasi. Tuttavia, il ruolo di IL-17 come mediatore patologico non è chiaro e ci sono molte altre informazioni che devono essere comprese. Per esempio, le terapie anti-IL-17 agiscono per aumentare l’infiammazione nell’intestino, portando a effetti collaterali di IBD nei pazienti che usano terapie anti-IL-17. Chiaramente IL-17 gioca ruoli diversi in base al tipo di cellula e alle impostazioni ambientali, ma serve come un importante bersaglio terapeutico nella perdita ossea patologica.