FIGYELMEZTETÉSEK

Az “ELŐKÉSZÍTÉSEK” szakasz részeként

FIGYELMEZTETÉSEK

Hasmenés

A klinikai tapasztalat szerint a hasmenés vesekárosodással vagy anélkül dehidrációhoz vezetett; néhány eset halálos volt. A 44 klinikai vizsgálat során a GILOTRIF-et kapó 4257 beteg közül 697-nél (16%) fordult elő 3-4. fokozatú hasmenés. A LUX-Lung 3 vizsgálatban a GILOTRIF-kezelésben részesülő betegek 96%-ánál (n=229) hasmenés lépett fel, amelyből 15% volt 3-as súlyosságú, és az első 6 héten belül következett be. A hasmenés következtében fellépő vesekárosodás a GILOTRIF-fel kezelt betegek 6%-ánál fordult elő, ebből 1,3% volt 3. fokozatú. A LUX-Lung 8-ban a GILOTRIF-kezelésben részesülő betegek 75%-ánál (n=392) hasmenés lépett fel, amelyből 10% volt 3-as súlyosságú és 0,8% volt 4-es súlyosságú. A hasmenés következtében fellépő vesekárosodás a GILOTRIF-fel kezelt betegek 7%-ánál fordult elő, ebből 2% volt 3. fokozatú .

A 48 óránál tovább tartó, elhúzódó, 2. fokozatú hasmenés vagy 3. fokozatú hasmenésnél nagyobb vagy azzal egyenlő mértékű hasmenés esetén a GILOTRIF-et vissza kell tartani, amíg a hasmenés 1. vagy kisebb fokozatúvá nem válik, és a GILOTRIF-et megfelelő dóziscsökkentéssel folytatni kell . Adjon a betegeknek hasmenés elleni szert (pl, loperamidot (pl.) a hasmenés kezdetén, és utasítsa a betegeket a hasmenés elleni kezelés folytatására, amíg a laza bélmozgás 12 órán keresztül meg nem szűnik.

Bullózus és hámló bőrbetegségek

A 3. fokozatú bőrreakciók, amelyeket bullous, hólyagosodó és hámló bőrelváltozások jellemeznek, a GILOTRIF-et kapó 4257 beteg 0,2%-ánál fordultak elő a klinikai vizsgálatok során. A LUX-Lung 3 vizsgálatban a bőrkiütésből, erythemából és akneiform kiütésből álló bőrreakciók teljes előfordulási gyakorisága 90% volt, és a 3. fokozatú bőrreakciók előfordulási gyakorisága 16% volt. Ezenkívül az 1-3. fokozatú tenyér-plantáris erythrodysesthesia szindróma előfordulása 7% volt. A LUX-Lung 8-ban a bőrkiütésből, erythemából és akneiform kiütésből álló bőrreakciók teljes előfordulási gyakorisága 70% volt, a 3. fokozatú bőrreakciók előfordulási gyakorisága pedig 7%. Ezenkívül az 1-3. fokozatú tenyér-plantáris erythrodysesthesia szindróma előfordulása 1,5% volt .

A GILOTRIF alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél életveszélyes bullózus, hólyagosodó vagy hámló bőrelváltozások alakulnak ki. Azoknál a betegeknél, akiknél elhúzódó, 7 napnál tovább tartó 2. fokú bőrreakciók, elviselhetetlen 2. fokú bőrreakciók vagy 3. fokú bőrreakciók alakulnak ki, a GILOTRIF-ot vissza kell tartani, amíg a mellékhatás 1. fokúvá vagy annál kisebb mértékűvé nem válik, és a GILOTRIF-ot megfelelő dóziscsökkentéssel folytatni kell .

A GILOTRIF-ot kapó betegeknél a forgalomba hozatal után toxikus epidermális nekrolízis (TEN) és Stevens Johnson-szindróma (SJS) okozta esetekről számoltak be. A TEN és SJS bullózus bőrreakciók esetei a toxicitásnak a gyógyszer epidermális növekedési faktor receptorra gyakorolt farmakológiai hatásának másodlagos bullózus bőrelváltozásoktól eltérő és különálló mechanizmusából erednek. A GILOTRIF alkalmazását meg kell szakítani, ha TEN vagy SJS gyanúja merül fel.

Intersticiális tüdőbetegség

Intersticiális tüdőbetegség vagy ILD-szerű mellékhatások (pl. tüdőinfiltráció, pneumonitis, akut légzési distressz szindróma vagy allergiás alveolitisz) a klinikai vizsgálatok során GILOTRIF-et kapott 4257 beteg 1,6%-ánál fordultak elő; ezek közül 0,4% halálos kimenetelű volt. Az ILD előfordulása magasabbnak tűnt az ázsiai betegeknél (2,3%; 38/1657), mint a fehéreknél (1,0%; 23/2241). A LUX-Lung 3-ban az ≥3-as fokozatú ILD előfordulása 1,3% volt, és a GILOTRIF-kezelésben részesülő betegek 1%-ánál halálhoz vezetett. A LUX-Lung 8-ban az ≥3-as fokozatú ILD előfordulása 0,9% volt, és a GILOTRIF-kezelésben részesült betegek 0,8%-ánál halálhoz vezetett.

A GILOTRIF-et vissza kell tartani az ILD-gyanús betegek értékelése során, és a GILOTRIF-et meg kell szakítani a megerősített ILD-ben szenvedő betegeknél .

Májtoxicitás

A klinikai vizsgálatok során GILOTRIF-et kapott 4257 beteg 9,7%-ánál fordult elő májvizsgálati eltérés, amelyből 0,2% halálos kimenetelű volt. A LUX-Lung 3 vizsgálatban a GILOTRIF-fel kezelt betegek 17,5%-ánál fordult elő bármilyen fokozatú májvizsgálati rendellenesség, ebből 3,5%-nál 3-4. fokozatú májvizsgálati rendellenesség. A LUX-Lung 8-ban a GILOTRIF-fel kezelt betegek 6%-ánál fordult elő bármilyen fokozatú májvizsgálati eltérés, ebből 0,2%-nál 3-4. fokozatú májvizsgálati eltérés.

A GILOTRIF-kezelés alatt a betegeknél rendszeres májvizsgálatot kell végezni. Tartsa vissza a GILOTRIF-et azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkció romlása jelentkezik . Azoknál a betegeknél, akiknél a GILOTRIF szedése alatt súlyos májkárosodás alakul ki, a kezelést meg kell szakítani.

Gasztrointesztinális perforáció

Gasztrointesztinális perforáció, beleértve halálos eseteket is, előfordult a GILOTRIF alkalmazása során. A GILOTRIF-fel kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek gasztrointesztinális perforációt a 17 randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat 3213 betege közül. Az egyidejűleg kortikoszteroidokat, nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID-okat) vagy antiangiogén szereket kapó betegeknél, illetve a növekvő életkorú betegeknél, illetve olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében gyomor-bélrendszeri fekély, divertikuláris alapbetegség vagy béláttétek szerepelnek, fokozott lehet a perforáció kockázata.

A gyomor-bélrendszeri perforációt mutató betegeknél a GILOTRIF kezelését tartósan abba kell hagyni.

Keratitisz

A klinikai vizsgálatok során 4257 beteg közül a GILOTRIF-fel kezelt betegek 0,7%-ánál fordult elő akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy szemvörösség, amelyből a betegek 0,05%-ánál 3. fokozatú keratitisz fordult elő. Keratitisről a LUX-Lung 3 vizsgálatban 2,2% betegnél számoltak be, a 3. fokozatú gyulladás 0,4%-ban fordult elő. A LUX-Lung 8-ban keratitisről 0,3% betegnél számoltak be; ≥3. fokozatú keratitisben szenvedő beteg nem volt.

A GILOTRIF-ot a keratitis gyanúját mutató betegek értékelése során vissza kell tartani, és ha a fekélyes keratitis diagnózisa megerősítést nyer, a GILOTRIF-ot meg kell szakítani vagy abba kell hagyni . Ha keratitist diagnosztizálnak, a kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait gondosan mérlegelni kell. A GILOTRIF-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében keratitisz, fekélyes keratitisz vagy súlyos szemszárazság szerepel . A kontaktlencse használata szintén a keratitis és a fekélyesedés kockázati tényezője.

Embrio-magzati toxicitás

Az állatkísérletekből származó megállapítások és a hatásmechanizmusa alapján a GILOTRIF magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják. Az afatinib adása vemhes nyulaknak az organogenezis során az emberekre vonatkozó expozíció kb. 0,2-szeresének megfelelő, napi 40 mg-os ajánlott dózis mellett embriotoxicitást eredményezett, és az anyai toxicitást mutató nyulaknál a terhesség késői szakaszában fokozott abortuszokat okozott. Tájékoztassa a terhes nőket és a reproduktív potenciállal rendelkező nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Tanácsolja a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek, hogy a kezelés alatt és a GILOTRIF utolsó adagját követően legalább 2 hétig hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak.

Betegtájékoztatás

Tanácsolja a betegnek, hogy olvassa el az FDA által jóváhagyott betegtájékoztatót (BETEGI INFORMÁCIÓ).

Hasmenés

Tájékoztassa a betegeket, hogy hasmenés szinte minden betegnél előfordul, aki GILOTRIF-ot kap. Tájékoztassa a betegeket, hogy a hasmenés kiszáradáshoz és vesekárosodáshoz vezethet, ha nem kezelik. Tanácsolja a betegeknek, hogy értesítsék orvosukat, ha hasmenés alakul ki, és súlyos vagy tartós hasmenés esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz .

Bolyhok és hámló bőrbetegségek

Tanácsolja a betegeknek, hogy a GILOTRIF szedése alatt védőruházat és fényvédő krém használata mellett minimalizálják a napozásnak való kitettséget .

Intersticiális tüdőbetegség

Tanácsos a betegeknek, hogy azonnal jelentsenek minden új vagy súlyosbodó tüdőtünetet, vagy az alábbi tünetek bármely kombinációját: légzési nehézség vagy légszomj, köhögés, láz .

Májtoxicitás

Tanácsos a betegeknek, hogy rendszeresen májfunkció-ellenőrzésre lesz szükségük. Tájékoztassa a betegeket, hogy azonnal jelentsék a májproblémára utaló tüneteket .

Gasztrointesztinális perforáció

Tájékoztassa a betegeket, hogy a GILOTRIF növelheti a gyomor-bélrendszeri perforáció kockázatát, és súlyos hasi fájdalom esetén azonnal forduljanak orvoshoz .

Keratitisz

Tájékoztassa a betegeket, hogy azonnal jelentsék a szemproblémákat (pl., szemfájdalom, duzzanat, bőrpír, homályos látás vagy egyéb látásváltozás) .

Bal kamrai diszfunkció

Tanácsos a betegeknek, hogy az alábbiak bármelyike esetén azonnal forduljanak egészségügyi szakemberhez: újonnan jelentkező vagy súlyosbodó légszomj vagy mozgásintolerancia, köhögés, fáradtság, boka/lábdagadás, szívdobogás vagy hirtelen súlygyarapodás .

A GILOTRIF szedésére vonatkozó utasítások

Tanácsos a betegeknek, hogy a GILOTRIF-ot éhgyomorra, legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után vegyék be . Tanácsolja a betegeknek, hogy a kihagyott adagot ne vegyék be a következő adagot megelőző 12 órán belül.

Embrio-magzati toxicitás

Tájékoztassa a terhes nőket és a reproduktív potenciállal rendelkező nőket, hogy a GILOTRIF magzati károsodást okozhat. Tanácsolja a nőbetegeknek, hogy ismert vagy feltételezett terhesség esetén forduljanak egészségügyi szolgáltatójukhoz. Tanácsolja a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek, hogy a GILOTRIF-kezelés alatt és a GILOTRIF utolsó adagját követően legalább 2 hétig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást.

Laktáció

Tanácsolja a nőknek, hogy a GILOTRIF-kezelés alatt és a GILOTRIF utolsó adagját követően 2 hétig ne szoptassanak.

Fertilitás

Tájékoztassa a reproduktív potenciállal rendelkező nőket és férfiakat a GILOTRIF okozta lehetséges csökkent termékenységről .

Nonklinikai toxikológia

Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása

Az afatinabbal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

A bakteriális (Ames) mutagenitási vizsgálat egyetlen tesztelő törzsében marginális választ figyeltek meg az afatinibra. Nem mutagén vagy genotoxikus potenciált nem azonosítottak egy in vitro kromoszóma aberrációs tesztben nem citotoxikus koncentrációban, valamint az in vivo csontvelő mikronukleusz tesztben, az in vivo Comet tesztben és egy in vivo 4 hetes orális mutációs vizsgálatban a Muta™ egéren.

A termékenységre irányuló vizsgálatban hím és nőstény patkányok naponta 4, 6 vagy 8 mg/kg dózisban kaptak afatinibot orálisan. A hímeknél 6 mg/kg vagy annál nagyobb dózisban (ami megközelítőleg megegyezik a betegek AUC szerinti expozíciójával az ajánlott napi 40 mg-os humán dózis mellett) megnövekedett az alacsony vagy semmilyen spermaszám előfordulása, bár az általános termékenységet nem befolyásolta; a spermaszám csökkenését alátámasztották a herék fokozott apoptózisának és az ondóhólyagok és a prosztata atrófiájának megállapításai az általános toxikológiai vizsgálatokban. Nőknél a magas, 8 mg/kg-os dózisban (körülbelül 0,63-szorosa az AUC szerinti expozíciónak a betegeknél az ajánlott napi 40 mg-os humán dózis mellett) a lágyéktestek számának enyhe csökkenését tapasztalták, a korai reszorpciók miatti beültetés utáni veszteség enyhe növekedésével együtt. Egy 4 hetes általános toxikológiai vizsgálatban a nőstény patkányok petefészektömege minden dózisszintnél csökkent; a szervtömeg a 2 hetes gyógyulási időszak végére sem állt helyre teljesen.

Egyedi populációkban történő alkalmazás

Várandósság

Kockázati összefoglaló

Az állatkísérletekből származó eredmények és a hatásmechanizmusa alapján a GILOTRIF magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják. A GILOTRIF terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az afatinib adása vemhes nyulaknak az organogenezis során az emberekre vonatkozó expozíció kb. 0,2-szeresének megfelelő, napi 40 mg-os ajánlott dózis mellett embriotoxicitást eredményezett, és az anyai toxicitást mutató nyulaknál a terhesség késői szakaszában fokozott abortuszokat okozott (lásd az adatokat). Tájékoztassa a terhes nőt a magzatot érintő lehetséges kockázatról.

A súlyos születési rendellenességek és vetélés háttérkockázata a jelzett populációra vonatkozóan nem ismert. Az Egyesült Államok általános populációjában a klinikailag felismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.

Adatok

Adatok állatokon

A nyulakon végzett embrió-fetális fejlődési vizsgálatban az afatinib vemhes állatoknak 5 mg/kg dózisban (kb. 0.az AUC szerinti expozíció 2-szerese az ajánlott humán napi 40 mg-os adag mellett) vagy annál nagyobb mennyiségben az organogenezis időszakában fokozott implantáció utáni veszteséget, és az anyai toxicitást mutató állatokban abortuszt okozott a késői terhességi stádiumban. Ugyanebben a vizsgálatban a magas, 10 mg/kg-os dózisszintnél (az ajánlott napi 40 mg-os humán adag AUC szerinti expozíciójának kb. 0,7-szerese) csökkent magzati súly, és nőtt a fialások előfordulása, valamint zsigeri és bőrelváltozások jelentkeztek. Egy patkányokon végzett embrió-magzati fejlődési vizsgálatban 16 mg/kg dózisnál (az AUC alapján számított expozíció körülbelül kétszerese az ajánlott napi 40 mg-os humán dózis szerinti AUC alapján) hiányos vagy késleltetett csontosodásból álló csontvázelváltozások és csökkent magzati tömeg jelentkezett.

Laktáció

Kockázati összefoglaló

Nincs adat az afatinib jelenlétéről az emberi tejben vagy a szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. Az afatinib jelen volt a szoptató patkányok tejében (lásd az adatokat). A szoptatott csecsemőknél a GILOTRIF okozta súlyos mellékhatások lehetősége miatt azt tanácsolja a nőknek, hogy ne szoptassanak a GILOTRIF-kezelés alatt és az utolsó adagot követő 2 hétig.

Adatok

A szoptató patkányok tejében az afatinib 80 és 150-szer magasabb koncentrációban volt jelen, mint a plazmában a beadást követő 1 és 6 órában.

Reproduktív potenciállal rendelkező nők és férfiak

Kontroll

Nők

A GILOTRIF magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják. Tanácsolja a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek, hogy a GILOTRIF-kezelés alatt és a GILOTRIF utolsó adagját követően legalább 2 hétig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást.

Fertilitás

Egy állati termékenységi vizsgálat eredményei alapján a GILOTRIF csökkentheti a termékenységet a reproduktív potenciállal rendelkező nőknél és férfiaknál. Nem ismert, hogy a termékenységre gyakorolt hatások visszafordíthatók-e.

GYermekgyógyászati alkalmazás

A GILOTRIF biztonságosságát és hatékonyságát gyermekgyógyászati betegeknél nem állapították meg.

Geriátriai alkalmazás

A LUX-Lung 3 nem tartalmazott elegendő számú 65 éves és idősebb beteget annak megállapításához, hogy ők másképp reagálnak-e, mint a fiatalabbak.

A LUX-Lung 8-ban az afatinibra randomizált 398 beteg 53%-a 65 éves vagy idősebb volt, 11%-a pedig 75 éves vagy idősebb. A LUX-Lung 8 feltáró alcsoport-elemzése során a 65 évnél fiatalabb betegek esetében a teljes túlélés (OS) kockázati aránya 0,68 (95% CI: 0,55, 0,85), a 65 éves vagy idősebb betegek esetében pedig 0,95 (95% CI: 0,76, 1,19) volt. A 65 éves és idősebb betegek és a fiatalabb betegek között nem észleltek általános különbséget a biztonságosságban.

Veseelégtelenség

A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb az afatinib-expozíció, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. A GILOTRIF-ot napi egyszeri 30 mg-os kezdő adagban kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR 15-29 ml/perc /1,73 m2 a Modification of Diet in Renal Disease formula szerint) . A GILOTRIF kezdő adagjának módosítása nem szükséges enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR 30-89 mL/min /1,73 m2). A GILOTRIF-et nem vizsgálták <15 mL/min/1,73 m2 eGFR-rel rendelkező vagy dializált betegeknél.

Májelégtelenség

A GILOTRIF-et nem vizsgálták súlyos (Child Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A GILOTRIF kezdő adagjának módosítása nem szükséges enyhe (Child Pugh A) vagy mérsékelt (Child Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél . A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni, és a GILOTRIF adagját módosítani kell, ha nem tolerálható.