AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”

PRECAUZIONI

Diarrea

La diarrea ha provocato disidratazione con o senza compromissione renale nell’esperienza clinica; alcuni casi sono stati fatali. La diarrea di grado 3-4 si è verificata in 697 (16%) dei 4257 pazienti che hanno ricevuto GILOTRIF in 44 studi clinici. Nel LUX-Lung 3, la diarrea si è verificata nel 96% dei pazienti trattati con GILOTRIF (n=229), di cui il 15% di grado 3 e nelle prime 6 settimane. La compromissione renale come conseguenza della diarrea si è verificata nel 6% dei pazienti trattati con GILOTRIF, di cui l’1,3% di grado 3. Nel LUX-Lung 8, la diarrea si è verificata nel 75% dei pazienti trattati con GILOTRIF (n=392), di cui il 10% di grado 3 e lo 0,8% di grado 4. La compromissione renale come conseguenza della diarrea si è verificata nel 7% dei pazienti trattati con GILOTRIF, di cui il 2% era di Grado 3.

Per i pazienti che sviluppano una diarrea prolungata di Grado 2 che dura più di 48 ore o una diarrea maggiore o uguale al Grado 3, sospendere GILOTRIF fino a quando la diarrea si risolve al Grado 1 o inferiore e riprendere GILOTRIF con una riduzione appropriata della dose. Fornire ai pazienti un agente antidiarroico (ad es, Fornire ai pazienti un agente antidiarroico (ad esempio loperamide) per l’autosomministrazione all’inizio della diarrea e istruire i pazienti a continuare la terapia antidiarroica fino alla cessazione dei movimenti intestinali per 12 ore.

Disturbi cutanei bollosi ed esfoliativi

Le reazioni cutanee di grado 3 caratterizzate da lesioni cutanee bollose, vesciche ed esfolianti si sono verificate nello 0,2% dei 4257 pazienti che hanno ricevuto GILOTRIF negli studi clinici. In LUX-Lung 3, l’incidenza complessiva delle reazioni cutanee costituite da rash, eritema ed eruzione acneiforme è stata del 90%, e l’incidenza delle reazioni cutanee di grado 3 è stata del 16%. Inoltre, l’incidenza della sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare di grado 1-3 era del 7%. Nel LUX-Lung 8, l’incidenza complessiva delle reazioni cutanee costituite da eruzione cutanea, eritema ed eruzione acneiforme era del 70%, e l’incidenza delle reazioni cutanee di grado 3 era del 7%. Inoltre, l’incidenza della sindrome da eritrodesia palmo-plantare di Grado 1-3 è stata dell’1,5%.

Sospendere GILOTRIF nei pazienti che sviluppano lesioni cutanee bollose, vesciche o esfolianti pericolose per la vita. Per i pazienti che sviluppano reazioni avverse cutanee prolungate di grado 2 che durano più di 7 giorni, reazioni cutanee intollerabili di grado 2 o reazioni cutanee di grado 3, sospendere GILOTRIF fino a quando la reazione avversa si risolve al grado 1 o meno e riprendere GILOTRIF con un’appropriata riduzione della dose.

Sono stati riportati casi post-marketing coerenti con necrolisi epidermica tossica (TEN) e sindrome di Stevens Johnson (SJS) in pazienti che hanno ricevuto GILOTRIF. I casi di reazioni cutanee bollose TEN e SJS risultano da un meccanismo di tossicità distinto e separato rispetto alle lesioni cutanee bollose secondarie all’azione farmacologica del farmaco sul recettore del fattore di crescita epidermico. Interrompere GILOTRIF se si sospettano TEN o SJS.

Malattia polmonare interstiziale

La malattia polmonare interstiziale o reazioni avverse simili alla ILD (per esempio, infiltrazione polmonare, polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto o alveolite allergica) si è verificata nell’1,6% dei 4257 pazienti che hanno ricevuto GILOTRIF attraverso gli studi clinici; di questi, lo 0,4% è stato fatale. L’incidenza di ILD sembrava essere più alta nei pazienti asiatici (2,3%; 38/1657) rispetto ai bianchi (1,0%; 23/2241). Nel LUX-Lung 3, l’incidenza di ILD di grado ≥3 è stata dell’1,3% e ha provocato la morte nell’1% dei pazienti trattati con GILOTRIF. Nel LUX-Lung 8, l’incidenza di ILD di grado ≥3 è stata dello 0,9% e ha provocato il decesso nello 0,8% dei pazienti trattati con GILOTRIF.

Tenere GILOTRIF durante la valutazione dei pazienti con sospetta ILD e interrompere GILOTRIF nei pazienti con ILD confermata.

Tossicità epatica

In 4257 pazienti che hanno ricevuto GILOTRIF attraverso gli studi clinici, il 9,7% ha avuto anomalie dei test epatici, di cui lo 0,2% è stato fatale. Nel LUX-Lung 3, anomalie dei test epatici di qualsiasi grado si sono verificate nel 17,5% dei pazienti trattati con GILOTRIF, di cui il 3,5% aveva anomalie dei test epatici di grado 3-4. Nel LUX-Lung 8, anomalie dei test epatici di qualsiasi grado si sono verificate nel 6% dei pazienti trattati con GILOTRIF, di cui lo 0,2% aveva anomalie dei test epatici di grado 3-4.

Ottenere test epatici periodici nei pazienti durante il trattamento con GILOTRIF. Sospendere GILOTRIF nei pazienti che sviluppano un peggioramento della funzione epatica. Nei pazienti che sviluppano una grave compromissione epatica durante l’assunzione di GILOTRIF, interrompere il trattamento.

Perforazione gastrointestinale

Con GILOTRIF si è verificata una perforazione gastrointestinale, compresi casi mortali. La perforazione gastrointestinale è stata riportata nello 0,2% dei pazienti trattati con GILOTRIF su 3213 pazienti in 17 studi clinici randomizzati e controllati. I pazienti che ricevono corticosteroidi concomitanti, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o agenti anti-angiogenici, o i pazienti con età crescente o che hanno una storia sottostante di ulcerazione gastrointestinale, malattia diverticolare sottostante o metastasi intestinali possono essere a maggior rischio di perforazione.

Interrompere definitivamente GILOTRIF nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale.

Ceratite

La cheratite, caratterizzata da infiammazione oculare acuta o in peggioramento, lacrimazione, sensibilità alla luce, visione offuscata, dolore oculare e/o occhio rosso, si è verificata nello 0,7% dei pazienti trattati con GILOTRIF su 4257 pazienti in tutti gli studi clinici, di cui lo 0,05% dei pazienti ha avuto cheratite di grado 3. La cheratite è stata riportata nel 2,2% dei pazienti in LUX-Lung 3, con grado 3 nello 0,4%. In LUX-Lung 8, la cheratite è stata riportata nello 0,3% dei pazienti; non ci sono stati pazienti con cheratite di grado ≥3.

Tenere GILOTRIF durante la valutazione dei pazienti con sospetta cheratite, e se la diagnosi di cheratite ulcerosa è confermata, interrompere o sospendere GILOTRIF. Se viene diagnosticata la cheratite, i benefici e i rischi di continuare il trattamento devono essere attentamente considerati. GILOTRIF deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di cheratite, cheratite ulcerosa o occhio secco grave. L’uso di lenti a contatto è anche un fattore di rischio per la cheratite e l’ulcerazione.

Tossicità embrio-fetale

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d’azione, GILOTRIF può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. La somministrazione di afatinib a coniglie gravide durante l’organogenesi ad esposizioni pari a circa 0,2 volte l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata di 40 mg al giorno ha provocato embriotossicità e, nelle coniglie che hanno mostrato tossicità materna, un aumento degli aborti nelle ultime fasi gestazionali. Avvisare le donne incinte e le femmine con potenziale riproduttivo del potenziale rischio per il feto. Avvisare le donne con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di GILOTRIF.

Informazioni per il paziente

Avvisare il paziente di leggere l’etichetta approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE).

Diarrea

Avvisare i pazienti che la diarrea si verifica in quasi tutti i pazienti che ricevono GILOTRIF. Informare i pazienti che la diarrea può provocare disidratazione e insufficienza renale se non viene trattata. Avvisare i pazienti di informare il loro medico se si sviluppa la diarrea e di rivolgersi prontamente al medico in caso di diarrea grave o persistente.

Disturbi della pelle bollosa ed esfoliativa

Avvisare i pazienti di ridurre al minimo l’esposizione al sole con abbigliamento protettivo e uso di crema solare durante l’assunzione di GILOTRIF .

Malattia polmonare interstiziale

Avvisare i pazienti di riferire immediatamente qualsiasi nuovo o peggioramento dei sintomi polmonari, o qualsiasi combinazione dei seguenti sintomi: difficoltà di respirazione o mancanza di respiro, tosse, febbre .

Tossicità epatica

Avvisare i pazienti che dovranno sottoporsi periodicamente al monitoraggio della funzionalità epatica. Avvisare i pazienti di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo di un problema epatico .

Perforazione gastrointestinale

Avvisare i pazienti che GILOTRIF può aumentare il rischio di perforazione gastrointestinale e di rivolgersi immediatamente ad un medico in caso di forte dolore addominale .

Ceratite

Avvisare i pazienti di segnalare immediatamente problemi agli occhi (es,

Disfunzione ventricolare sinistra

Avvisare i pazienti di contattare immediatamente un operatore sanitario per uno dei seguenti casi: nuova insorgenza o peggioramento della mancanza di respiro o intolleranza all’esercizio fisico, tosse, affaticamento, gonfiore delle caviglie/gambe, palpitazioni o improvviso aumento di peso.

Istruzioni per l’assunzione di GILOTRIF

Avvisare i pazienti di prendere GILOTRIF a stomaco vuoto almeno 1 ora prima o 2 ore dopo aver mangiato. Consigliare ai pazienti di non assumere una dose dimenticata entro 12 ore dalla dose successiva.

Tossicità embrio-fetale

Avvisare le donne incinte e le femmine con potenziale riproduttivo che GILOTRIF può provocare danni al feto. Avvisare le pazienti donne di contattare il loro fornitore di assistenza sanitaria in caso di gravidanza nota o sospetta. Avvisare le donne con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con GILOTRIF e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di GILOTRIF.

Allattamento

Avvisare le donne di non allattare durante il trattamento con GILOTRIF e per 2 settimane dopo l’ultima dose di GILOTRIF .

Infertilità

Avvisare le donne e gli uomini di potenziale riproduttivo del potenziale di fertilità ridotta da GILOTRIF .

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Studi di cancerogenicità non sono stati condotti con afatinib.

Una risposta marginale ad afatinib è stata osservata in un singolo ceppo tester di un saggio di mutagenicità batterica (Ames). Nessun potenziale mutageno o genotossico è stato identificato in un test di aberrazione cromosomica in vitro a concentrazioni non citotossiche così come nel test del micronucleo del midollo osseo in vivo, nel test Comet in vivo e in uno studio di mutazione in vivo di 4 settimane per via orale nel topo Muta™.

In uno studio dedicato alla fertilità, ratti maschi e femmine hanno ricevuto afatinib ogni giorno per somministrazione orale a dosi di 4, 6 o 8 mg/kg. Nei maschi a dosi di 6 mg/kg (approssimativamente uguale all’esposizione per AUC in pazienti alla dose umana raccomandata di 40 mg al giorno) o superiori, c’è stato un aumento dell’incidenza di bassa o nessuna conta spermatica, anche se la fertilità generale non è stata influenzata; la diminuzione della conta spermatica è stata supportata da risultati di apoptosi aumentata nei testicoli e atrofia delle vescicole seminali e della prostata in studi di tossicologia generale. Nelle femmine alla dose elevata di 8 mg/kg (circa 0,63 volte l’esposizione per AUC in pazienti alla dose umana raccomandata di 40 mg al giorno), c’è stata una lieve diminuzione del numero di corpora lutea insieme a un lieve aumento della perdita post-impianto dovuta a riassorbimenti precoci. In uno studio tossicologico generale di 4 settimane, le femmine di ratto hanno avuto una diminuzione del peso delle ovaie a tutti i livelli di dose; il peso dell’organo non si era completamente ripreso alla fine di un periodo di recupero di 2 settimane.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Rischio riassuntivo

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo di azione, GILOTRIF può causare danni al feto se somministrato ad una donna incinta. Non ci sono dati disponibili sull’uso di GILOTRIF in donne incinte. La somministrazione di afatinib a conigli in gravidanza durante l’organogenesi ad esposizioni pari a circa 0,2 volte l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata di 40 mg al giorno ha provocato embriotossicità e, nei conigli che hanno mostrato tossicità materna, un aumento degli aborti nelle ultime fasi gestazionali (vedi Dati). Avvisare la donna incinta del potenziale rischio per il feto.

Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% e del 15-20%, rispettivamente.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei conigli, la somministrazione di afatinib ad animali in gravidanza a dosi di 5 mg/kg (circa 0.2 volte l’esposizione per AUC alla dose umana raccomandata di 40 mg al giorno) o superiore durante il periodo dell’organogenesi ha causato un aumento della perdita post-impianto e, negli animali che hanno mostrato tossicità materna, l’aborto nelle ultime fasi gestazionali. Nello stesso studio, al livello di dose elevata di 10 mg/kg (circa 0,7 volte l’esposizione per AUC alla dose umana raccomandata di 40 mg al giorno), ci sono stati pesi fetali ridotti, e aumenti nell’incidenza di runts, così come variazioni viscerali e dermiche. In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, si sono verificate alterazioni scheletriche consistenti in ossificazioni incomplete o ritardate e peso ridotto del feto ad una dose di 16 mg/kg (circa il doppio dell’esposizione basata sull’AUC alla dose umana raccomandata di 40 mg al giorno).

Allattamento

Rischio Sintesi

Non ci sono dati sulla presenza di afatinib nel latte umano o sui suoi effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. Afatinib era presente nel latte di ratti in allattamento (vedi Dati). A causa del potenziale di gravi reazioni avverse da GILOTRIF nei neonati allattati al seno, consigliare alle donne di non allattare durante il trattamento con GILOTRIF e per 2 settimane dopo la dose finale.

Dati

Afatinib era presente nel latte di ratti in allattamento a concentrazioni 80 e 150 volte superiori a quelle trovate nel plasma a 1 e 6 ore dopo la somministrazione.

Femmine e maschi con potenziale riproduttivo

Contraccezione

Femmine

GILOTRIF può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Consigliare alle donne con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con GILOTRIF e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di GILOTRIF.

Infertilità

Sulla base dei risultati di uno studio sulla fertilità degli animali, GILOTRIF può ridurre la fertilità nelle donne e nei maschi con potenziale riproduttivo. Non è noto se gli effetti sulla fertilità sono reversibili.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di GILOTRIF in pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

LUX-Lung 3 non ha incluso un numero sufficiente di soggetti di 65 anni e oltre per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

In LUX-Lung 8, il 53% dei 398 pazienti randomizzati a ricevere afatinib avevano 65 anni o più e l’11% aveva 75 anni o più. In un’analisi esplorativa del sottogruppo LUX-Lung 8, l’hazard ratio per la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti di età inferiore ai 65 anni era 0,68 (95% CI: 0,55, 0,85) e nei pazienti di 65 anni o più era 0,95 (95% CI: 0,76, 1,19). Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza tra i pazienti di 65 anni e più anziani e i pazienti più giovani.

Depressione renale

I pazienti con grave compromissione renale hanno una maggiore esposizione ad afatinib rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Somministrare GILOTRIF ad una dose iniziale di 30 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza renale grave (eGFR da 15 a 29 mL/min /1,73 m2 come determinato dalla formula Modification of Diet in Renal Disease) . Aggiustamenti alla dose iniziale di GILOTRIF non sono necessari nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (eGFR da 30 a 89 mL/min /1,73 m2). GILOTRIF non è stato studiato in pazienti con eGFR <15 mL/min/1,73 m2 o in dialisi.

Depressione epatica

GILOTRIF non è stato studiato in pazienti con grave (Child Pugh C) compromissione epatica. Aggiustamenti alla dose iniziale di GILOTRIF non sono necessari in pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) o moderata (Child Pugh B). Monitorare attentamente i pazienti con grave compromissione epatica e aggiustare la dose di GILOTRIF se non tollerata.