A jelreceptorok általában a sejtfelszínen helyezkednek el. Fontos azonban megjegyezni, hogy vannak olyan receptorcsoportok, amelyek nem illeszkednek a 2. ábrán bemutatott általános jelátviteli modellbe, Ezek az intracelluláris receptorok, amelyek kis vagy lipofil molekulákat, például szteroid hormonokat kötnek, amelyek képesek átjutni a sejtmembránon. Az ezen receptorok által aktivált jelátviteli útvonalak meglehetősen egyszerűnek tűnnek a többi útvonalhoz képest, amelyekkel foglalkozni fogunk, de a ligandumkötés, konformációváltozás, jelerősítés, transzlokáció és így tovább ugyanazok az elvek érvényesek, amelyeket korábban leírtunk.
Az intracelluláris receptorok egyik fontos családja a nukleáris receptorok (más néven “nukleáris hormonreceptorok”), amelybe a szteroidhormonok, a pajzsmirigyhormonok, a retinoidok és a D-vitamin receptorai tartoznak. Bár a ligandumok szerkezeti típusukban különböznek, szerkezetileg minden nukleáris receptor hasonló. Jó példái a saját transzkripciós aktivitással rendelkező receptoroknak (1.3. szakasz), amelyek egy transzkripciót aktiváló doménből, egy DNS-kötő doménből és egy ligandumkötő doménből állnak. Ligandjaik mind kis méretűek és hidrofóbok, így könnyen diffundálnak a plazmamembránon keresztül. A receptorokat általában gátló fehérjék (gyakran chaperonok/hősokkfehérjék) tartják inaktív konformációban. A ligandum megkötése olyan konformációs változást idéz elő, amely a gátló fehérje disszociációját okozza a receptorról (27. ábra). A receptor ezután transzlokálódhat a sejtmagba, ha a citoplazmában volt, vagy már a sejtmagban lehet; mindkét esetben a receptor-ligandum komplex most már képes a DNS-kötő doménje révén specifikus DNS-szekvenciákhoz kötődni. A DNS-hez való kötődést elősegítheti a receptor-ligandum komplex más fehérjékkel (ún. “koaktivátor fehérjékkel”) való társulása is. A DNS-szekvencia, amelyhez a receptor-ligandum komplex kötődik, a célgének promóter régiója; hormonok esetében “hormonválasz elemnek (HRE)” nevezik.
