A katechol-O-metiltranszferáz (COMT) gátlók kifejlesztése a levodopa és az aromás L-aminosav dekarboxiláz (AADC) gátlók kiegészítő kezelésére a Parkinson-kórban az 1950-es évek végén kezdődött. Az első generációs gátlókhoz toxikus tulajdonságok társultak: görcsöket váltottak ki, vagy toxikusak voltak a májra nézve. Egyikük sem került klinikai alkalmazásra. A második generációs inhibitorok, az entakapon és a tolkapon már több mint egy évtizede klinikai használatban vannak, és néhány új inhibitor fejlesztés alatt áll. Az entakapon és tolkapon alkalmazása során a fő mellékhatások dopaminerg jellegűek és a levodopa egyidejű alkalmazásától függnek, de a tünetek általában mérsékeltek vagy enyhék. A nem dopaminerg mellékhatások közül mind az entakapon, mind a tolkapon által kiváltott hasmenés a legjelentősebb. A klinikai alkalmazásban az entakapon biztonságosnak bizonyult, de a tolkaponra szigorú előírások vonatkoznak a májenzimek monitorozására, mivel a korai években néhány hepatotoxicitási eset jelent meg, közülük három halálos kimenetelű volt. A tolkapon okozta májtoxicitás hátterében álló mechanizmust in vitro és in vivo is vizsgálták, de egyértelmű válasz egyelőre nincs. A hatósági állatkísérletekben mindkét inhibitor biztonságosnak bizonyult, és nem jelentettek toxicitást. A nebikapon, a második generációs gátlók közül a legújabb, klinikai vizsgálatokban lévő nebikapon is mutatott némi májenzim-emelkedést embereken. A nitrokatecholoktól eltérő szerkezetű új inhibitorok kifejlesztése folyamatban van. A COMT-gátlással mint olyannal kapcsolatban nem jelentettek biztonsági aggályokat. A COMT knockout egerek a teljes COMT-gátlásnak köszönhetően termékenyek, és nem mutatnak kóros elváltozásokat.