Rozwój inhibitorów katechol-O-metylotransferazy (COMT) w leczeniu uzupełniającym lewodopy i inhibitorów dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów (AADC) w chorobie Parkinsona rozpoczął się pod koniec lat 50. ubiegłego wieku. Inhibitory pierwszej generacji charakteryzowały się właściwościami toksycznymi: wywoływały drgawki lub działały toksycznie na wątrobę. Żaden z nich nie został wprowadzony do użytku klinicznego. Inhibitory drugiej generacji – entakapon i tolkapon – są stosowane klinicznie od ponad dekady, a niektóre nowe inhibitory są w trakcie opracowywania. Główne działania niepożądane podczas stosowania entakaponu i tolkaponu mają charakter dopaminergiczny i zależą od równoczesnego stosowania lewodopy, ale objawy są na ogół umiarkowane lub łagodne. Wśród niedopaminergicznych działań niepożądanych, zarówno entakapon, jak i tolkapon wywołują przede wszystkim biegunkę. W zastosowaniu klinicznym entakapon jest bezpieczny, ale tolkapon podlega ścisłym regulacjom dotyczącym monitorowania enzymów wątrobowych, ponieważ we wczesnych latach pojawiło się kilka przypadków hepatotoksyczności, z których trzy zakończyły się zgonem. Mechanizm toksyczności wątroby wywołanej przez tolkapon był oceniany zarówno in vitro, jak i in vivo, ale obecnie nie ma jednoznacznej odpowiedzi. W regulacyjnych badaniach na zwierzętach oba inhibitory były bezpieczne i nie odnotowano ich toksyczności. Również nebicapon, najnowszy z inhibitorów drugiej generacji, będący w fazie badań klinicznych, wykazał pewne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u ludzi. Trwają prace nad nowymi inhibitorami o strukturze różniącej się od nitrokatecholi. Nie zgłoszono żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa związanych z inhibitorem COMT jako takim. Myszy pozbawione COMT są płodne bez żadnych patologii spowodowanych całkowitym zahamowaniem COMT.