Le développement des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) comme traitement d’appoint à la lévodopa et aux inhibiteurs de la L-aminoacide décarboxylase aromatique (AADC) dans la maladie de Parkinson a débuté à la fin des années 1950. Les inhibiteurs de première génération étaient associés à des propriétés toxiques : ils provoquaient des convulsions ou étaient toxiques pour le foie. Aucun d’entre eux n’a été utilisé en clinique. Les inhibiteurs de deuxième génération, l’entacapone et la tolcapone, sont maintenant utilisés en clinique depuis plus de dix ans, et de nouveaux inhibiteurs sont en cours de développement. Les principaux effets indésirables de l’utilisation de l’entacapone et de la tolcapone sont dopaminergiques et dépendent de l’utilisation concomitante de la lévodopa, mais les symptômes sont généralement modérés ou légers. Parmi les effets indésirables non dopaminergiques, la diarrhée est le plus important des effets induits par l’entacapone et la tolcapone. Dans l’utilisation clinique, l’entacapone s’est avérée sûre, mais la tolcapone est soumise à une réglementation stricte en matière de surveillance des enzymes hépatiques, car au cours des premières années, quelques cas d’hépatotoxicité sont apparus, dont trois ont eu une issue fatale. Le mécanisme à l’origine de la toxicité hépatique induite par la tolcapone a été évalué à la fois in vitro et in vivo, mais aucune réponse claire n’existe pour le moment. Dans les études réglementaires sur les animaux, les deux inhibiteurs se sont avérés sûrs et aucune toxicité n’a été signalée. La nébicapone, le dernier des inhibiteurs de deuxième génération en cours d’essais cliniques, a également montré une certaine élévation des enzymes hépatiques chez les sujets humains. De nouveaux inhibiteurs dont la structure diffère de celle des nitrocatéchols sont en cours de développement. Aucun problème de sécurité n’a été signalé en rapport avec l’inhibition de la COMT en tant que telle. Les souris knockout COMT sont fertiles sans aucune pathologie due à l’inhibition totale de la COMT.