MISES EN GARDE

Inclus dans la section « PRÉCAUTIONS »

PRECAUTIONS

Diarrhée

La diarrhée a entraîné une déshydratation avec ou sans insuffisance rénale à travers l’expérience clinique ; certains cas ont été fatals. Une diarrhée de grade 3-4 est survenue chez 697 (16%) des 4257 patients ayant reçu GILOTRIF au cours de 44 essais cliniques. Dans l’étude LUX-Lung 3, la diarrhée est survenue chez 96 % des patients traités par GILOTRIF (n=229), dont 15 % étaient de grade 3 et sont survenus au cours des 6 premières semaines. Une insuffisance rénale due à la diarrhée est survenue chez 6 % des patients traités par GILOTRIF, dont 1,3 % étaient de grade 3. Dans l’étude LUX-Lung 8, la diarrhée est survenue chez 75 % des patients traités par GILOTRIF (n=392), dont 10 % étaient de grade 3 et 0,8 % de grade 4. Une insuffisance rénale consécutive à la diarrhée est survenue chez 7 % des patients traités par GILOTRIF, dont 2 % étaient de grade 3 .

Pour les patients qui développent une diarrhée prolongée de grade 2 durant plus de 48 heures ou une diarrhée supérieure ou égale à un grade 3, suspendre GILOTRIF jusqu’à ce que la diarrhée revienne à un grade 1 ou moins et reprendre GILOTRIF en réduisant la dose de façon appropriée . Fournir aux patients un agent anti-diarrhéique (par ex, lopéramide) pour une auto-administration au début de la diarrhée et demander aux patients de poursuivre le traitement anti-diarrhéique jusqu’à ce que les selles molles cessent pendant 12 heures.

Troubles cutanés bulleux et exfoliants

Des réactions cutanées de grade 3 caractérisées par des lésions cutanées bulleuses, vésiculeuses et exfoliantes, sont survenues chez 0,2 % des 4257 patients ayant reçu GILOTRIF à travers les essais cliniques. Dans l’étude LUX-Lung 3, l’incidence globale des réactions cutanées consistant en une éruption, un érythème et une éruption acnéiforme était de 90 %, et l’incidence des réactions cutanées de grade 3 était de 16 %. En outre, l’incidence du syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire de grade 1-3 était de 7 %. Dans l’étude LUX-Lung 8, l’incidence globale des réactions cutanées consistant en une éruption, un érythème et une éruption acnéiforme était de 70 %, et l’incidence des réactions cutanées de grade 3 était de 7 %. En outre, l’incidence du syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire de grade 1-3 était de 1,5 % .

Conserver GILOTRIF chez les patients qui développent des lésions cutanées bulleuses, vésiculeuses ou exfoliantes menaçant le pronostic vital. Pour les patients qui développent des réactions indésirables cutanées prolongées de grade 2 durant plus de 7 jours, des réactions cutanées intolérables de grade 2 ou des réactions cutanées de grade 3, suspendre l’administration de GILOTRIF jusqu’à ce que la réaction indésirable se résolve en grade 1 ou moins et reprendre GILOTRIF avec une réduction de dose appropriée .

Des cas post-commercialisation correspondant à une nécrolyse épidermique toxique (NET) et à un syndrome de Stevens Johnson (SJS) ont été rapportés chez des patients recevant GILOTRIF. Les cas de réactions cutanées bulleuses TEN et SJS résultent d’un mécanisme de toxicité distinct et séparé des lésions cutanées bulleuses secondaires à l’action pharmacologique du médicament sur le récepteur du facteur de croissance épidermique. Arrêter GILOTRIF si un TEN ou un SJS est suspecté.

Pneumopathie interstitielle

Une pneumopathie interstitielle ou des effets indésirables de type ILD (par exemple, infiltration pulmonaire, pneumopathie, syndrome de détresse respiratoire aiguë ou alvéolite allergique) sont survenus chez 1,6 % des 4257 patients ayant reçu GILOTRIF dans l’ensemble des essais cliniques ; parmi ceux-ci, 0,4 % ont été fatals. L’incidence de l’ILD semble être plus élevée chez les patients asiatiques (2,3 % ; 38/1657) que chez les Blancs (1,0 % ; 23/2241). Dans l’étude LUX-Lung 3, l’incidence des ILD de grade ≥3 était de 1,3 % et a entraîné le décès de 1 % des patients traités par GILOTRIF. Dans LUX-Lung 8, l’incidence des ILD de grade ≥3 était de 0,9 % et a entraîné le décès de 0,8 % des patients traités par GILOTRIF.

Ne pas administrer GILOTRIF pendant l’évaluation des patients présentant une ILD suspectée et arrêter GILOTRIF chez les patients présentant une ILD confirmée .

Toxicité hépatique

Dans 4257 patients ayant reçu GILOTRIF dans l’ensemble des essais cliniques, 9,7% ont présenté des anomalies des tests hépatiques, dont 0,2% ont été fatales. Dans l’étude LUX-Lung 3, des anomalies des tests hépatiques de tout grade sont survenues chez 17,5% des patients traités par GILOTRIF, dont 3,5% ont présenté des anomalies des tests hépatiques de grade 3-4. Dans l’étude LUX-Lung 8, des anomalies des tests hépatiques de tout grade sont survenues chez 6 % des patients traités par GILOTRIF, dont 0,2 % présentaient des anomalies des tests hépatiques de grade 3-4.

Obtenir des tests hépatiques périodiques chez les patients pendant le traitement par GILOTRIF. Interrompre GILOTRIF chez les patients qui développent une aggravation de la fonction hépatique . Chez les patients qui développent une insuffisance hépatique sévère pendant le traitement par GILOTRIF, interrompre le traitement.

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale, y compris des cas mortels, sont survenus avec GILOTRIF. Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 0,2% des patients traités par GILOTRIF parmi 3213 patients à travers 17 essais cliniques contrôlés randomisés. Les patients recevant de façon concomitante des corticostéroïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des agents anti-angiogéniques, ou les patients dont l’âge augmente ou qui ont des antécédents sous-jacents d’ulcération gastro-intestinale, de maladie diverticulaire sous-jacente ou de métastases intestinales peuvent présenter un risque accru de perforation.

Arrêter définitivement GILOTRIF chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale .

Kératite

Une kératite, caractérisée par une inflammation oculaire aiguë ou aggravée, un larmoiement, une sensibilité à la lumière, une vision trouble, une douleur oculaire et/ou un œil rouge est survenue chez 0,7 % des patients traités par GILOTRIF parmi 4257 patients dans l’ensemble des essais cliniques, dont 0,05 % des patients ont présenté une kératite de grade 3. Une kératite a été signalée chez 2,2 % des patients dans l’étude LUX-Lung 3, avec un grade 3 chez 0,4 % d’entre eux. Dans l’étude LUX-Lung 8, une kératite a été rapportée chez 0,3 % des patients ; aucun patient n’a présenté de kératite de grade ≥3.

Suspendre GILOTRIF pendant l’évaluation des patients présentant une kératite suspectée, et si le diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, interrompre ou arrêter GILOTRIF . Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement doivent être soigneusement évalués. GILOTRIF doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. L’utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d’ulcération.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des résultats des études animales et de son mécanisme d’action, GILOTRIF peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’administration d’afatinib à des lapines gravides pendant l’organogenèse à des expositions environ 0,2 fois supérieures à l’exposition chez l’homme à la dose recommandée de 40 mg par jour a entraîné une embryotoxicité et, chez les lapines présentant une toxicité maternelle, une augmentation des avortements aux stades avancés de la gestation. Informer les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le foetus. Conseillez aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose de GILOTRIF .

Informations pour le patient

Conseillez au patient de lire l’étiquetage pour le patient approuvé par la FDA (INFORMATION POUR LE PATIENT).

Diarrhée

Informez les patients que la diarrhée survient chez presque tous les patients qui reçoivent GILOTRIF. Informez les patients que la diarrhée peut entraîner une déshydratation et une insuffisance rénale si elle n’est pas traitée. Conseillez aux patients de prévenir leur médecin en cas de diarrhée et de consulter rapidement un médecin en cas de diarrhée sévère ou persistante .

Troubles cutanés bulleux et exfoliatifs

Conseillez aux patients de minimiser l’exposition au soleil en portant des vêtements protecteurs et en utilisant un écran solaire pendant le traitement par GILOTRIF .

Pneumopathie interstitielle

Avertissez les patients de signaler immédiatement tout symptôme pulmonaire nouveau ou s’aggravant, ou toute combinaison des symptômes suivants : difficulté à respirer ou essoufflement, toux, fièvre .

Toxicité hépatique

Avertissez les patients qu’ils devront se soumettre à une surveillance périodique de la fonction hépatique. Conseiller aux patients de signaler immédiatement tout symptôme de problème hépatique .

Perforation gastro-intestinale

Avertir les patients que GILOTRIF peut augmenter le risque de perforation gastro-intestinale et qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin en cas de douleurs abdominales sévères .

Kératite

Avertir les patients de signaler immédiatement tout problème oculaire (par ex, douleur oculaire, gonflement, rougeur, vision trouble ou autres modifications de la vision) .

Dysfonctionnement du ventricule gauche

Adressez aux patients la nécessité de contacter immédiatement un professionnel de santé pour l’un des éléments suivants : essoufflement nouveau ou s’aggravant ou intolérance à l’effort, toux, fatigue, gonflement des chevilles/des jambes, palpitations, ou prise de poids soudaine .

Instructions pour la prise de GILOTRIF

Conseiller aux patients de prendre GILOTRIF à jeun au moins 1 heure avant ou 2 heures après avoir mangé . Conseillez aux patients de ne pas prendre une dose oubliée dans les 12 heures précédant la dose suivante.

Toxicité embryo-fœtale

Avertissez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer que GILOTRIF peut entraîner des lésions fœtales. Conseillez aux patientes de contacter leur professionnel de santé en cas de grossesse connue ou suspectée. Conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par GILOTRIF et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose de GILOTRIF .

Lactation

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par GILOTRIF et pendant 2 semaines après la dernière dose de GILOTRIF .

Infertilité

Avertissez les femmes et les hommes en âge de procréer du risque de réduction de la fertilité lié à GILOTRIF .

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité n’ont pas été menées avec l’afatinib.

Une réponse marginale à l’afatinib a été observée dans une seule souche testeuse d’un test de mutagénicité bactérien (Ames). Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n’a été identifié dans un test d’aberration chromosomique in vitro à des concentrations non cytotoxiques ainsi que dans le test du micronoyau de la moelle osseuse in vivo, le test Comet in vivo et une étude de mutation orale de 4 semaines in vivo chez la souris Muta™.

Dans une étude de fertilité dédiée, des rats mâles et femelles ont reçu de l’afatinib quotidiennement par voie orale à des doses de 4, 6 ou 8 mg/kg. Chez les mâles à des doses de 6 mg/kg (approximativement égales à l’exposition par ASC chez les patients à la dose recommandée chez l’homme de 40 mg par jour) ou plus, on a observé une augmentation de l’incidence d’une numération des spermatozoïdes faible ou nulle, bien que la fertilité globale n’ait pas été affectée ; les diminutions de la numération des spermatozoïdes ont été corroborées par les résultats d’une apoptose accrue dans les testicules et d’une atrophie des vésicules séminales et de la prostate dans les études de toxicologie générale. Chez les femelles recevant la dose élevée de 8 mg/kg (environ 0,63 fois l’exposition par ASC chez les patients recevant la dose recommandée chez l’homme de 40 mg par jour), on a observé une légère diminution du nombre de corps jaunes ainsi qu’une légère augmentation des pertes post-implantation dues à des résorptions précoces. Dans une étude de toxicologie générale de 4 semaines, les rats femelles ont présenté des diminutions du poids des ovaires à tous les niveaux de dose ; le poids des organes n’avait pas complètement récupéré à la fin d’une période de récupération de 2 semaines.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats des études animales et de son mécanisme d’action, GILOTRIF peut causer des dommages au ftus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de GILOTRIF chez la femme enceinte. L’administration d’afatinib à des lapines gravides pendant l’organogenèse à des expositions approximativement 0,2 fois supérieures à l’exposition chez l’homme à la dose recommandée de 40 mg par jour a entraîné une embryotoxicité et, chez les lapines présentant une toxicité maternelle, une augmentation des avortements aux stades avancés de la gestation (voir rubrique Données). Prévenir la femme enceinte du risque potentiel pour le ftus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement.

Données

Données animales

Dans une étude sur le développement embryofoetal chez le lapin, l’administration d’afatinib à des animaux gravides à des doses de 5 mg/kg (environ 0.2 fois l’exposition par ASC à la dose recommandée chez l’homme de 40 mg par jour) ou plus pendant la période d’organogenèse a provoqué une augmentation des pertes post-implantatoires et, chez les animaux présentant une toxicité maternelle, un avortement aux stades avancés de la gestation. Dans la même étude, à la dose élevée de 10 mg/kg (environ 0,7 fois l’exposition par ASC à la dose recommandée chez l’homme de 40 mg par jour), on a observé une réduction du poids des foetus et une augmentation de l’incidence des avortons, ainsi que des variations viscérales et dermiques. Dans une étude de développement embryo-fœtal chez le rat, on a observé des altérations du squelette consistant en des ossifications incomplètes ou retardées et une réduction du poids des fœtus à une dose de 16 mg/kg (environ deux fois l’exposition basée sur l’ASC à la dose recommandée chez l’homme de 40 mg par jour).

Lactation

Résumé des risques

Il n’existe pas de données sur la présence d’afatinib dans le lait maternel ou sur ses effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. L’afatinib était présent dans le lait de rates en lactation (voir rubrique Données). En raison du risque d’effets indésirables graves de GILOTRIF chez les nourrissons allaités, conseillez aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par GILOTRIF et pendant 2 semaines après la dernière dose.

Données

L’afatinib était présent dans le lait de rates allaitantes à des concentrations 80 et 150 fois supérieures à celles trouvées dans le plasma 1 et 6 heures après l’administration.

Femmes et hommes en âge de procréer

Contraception

Femmes

GILOTRIF peut causer des dommages au ftus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Conseillez aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par GILOTRIF et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose de GILOTRIF .

Infertilité

Selon les résultats d’une étude de fertilité chez l’animal, GILOTRIF peut réduire la fertilité chez les femmes et les hommes en âge de procréer. On ne sait pas si les effets sur la fertilité sont réversibles .

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de GILOTRIF chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

LUX-Lung 3 n’a pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes.

Dans LUX-Lung 8, 53% des 398 patients randomisés pour recevoir l’afatinib étaient âgés de 65 ans ou plus et 11% étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans une analyse de sous-groupe exploratoire de LUX-Lung 8, le rapport de risque pour la survie globale (OS) chez les patients de moins de 65 ans était de 0,68 (IC 95 % : 0,55, 0,85) et chez les patients de 65 ans ou plus était de 0,95 (IC 95 % : 0,76, 1,19). Aucune différence globale de sécurité n’a été observée entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère ont une exposition à l’afatinib plus élevée que les patients ayant une fonction rénale normale. Administrer GILOTRIF à une dose initiale de 30 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 ml/min /1,73 m2 selon la formule de la modification du régime alimentaire en cas de maladie rénale) . Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale de GILOTRIF chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe de 30 à 89 mL/min/1,73 m2). GILOTRIF n’a pas été étudié chez les patients ayant un DFGe <15 ml/min/1,73 m2 ou sous dialyse.

Insuffisance hépatique

GILOTRIF n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Des ajustements de la dose initiale de GILOTRIF ne sont pas nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) . Surveiller étroitement les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et ajuster la dose de GILOTRIF si elle n’est pas tolérée.