Il-17 luustossa
IL-17 löydettiin ensimmäisen kerran 1990-luvulla, mutta se sai arvostusta, kun paljastui, että auttaja-T-solujen alaryhmä, joka on nykyään nimetty Th17-soluiksi, ilmentää tätä sytokiinia korkealla tasolla. Myöhemmin havaittiin, että myös muilla immuunisoluilla on kyky tuottaa IL-17:ää, mikä tekee tästä sytokiinista erittäin kiinnostavan (Reynolds ym., 2010; Miossec ym., 2009). Tällä hetkellä tärkeimpiä IL-17:ää tuottavia soluja ovat Th17-solut, ILC3:t, NK-solujen osajoukot ja muut lymfosyytit. Termillä IL-17 viitataan usein IL-17a:han, joka on hallitsevin IL-17-perheestä, joka koostuu kuudesta sukua olevasta sytokiineista, sekä IL-17f:ään, joka on läheisimmin sukua IL-17a:lle. Lisäksi IL-17-reseptori esiintyy homodimeerinä tai heterodimeerinä, joka koostuu viidestä mahdollisesta alayksiköstä, mikä vaikuttaa erilaisiin myöhemmän vaiheen vasteisiin, jotka voivat osaltaan vaikuttaa signaloinnin solu- ja signaalispesifisyyteen. IL-17 vaikuttaa soluihin aiheuttaakseen tulehdusreaktion, ja siksi se tunnistettiin tulehdussytokiiniksi. Kuten kaikki tulehdussytokiinit, IL-17 pystyy aktivoimaan NF-κB-signalointireitin ja lisäämään NF-κB:n aktivaation voimakkuutta muiden tulehdusärsykkeiden vaikutuksesta (Reynolds ym., 2010; Miossec ym., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). Lisäksi todettiin, että IL-17 edistää NFkBiz:n, ei-kanonisen NF-κB-transkriptiotekijän alayksikön, sekä MAPK-reitin ja muiden signaalireittien ilmentymistä (Muromoto ym., 2016). Mielenkiintoista on, että yksi tärkeimmistä mekanismeista, joilla IL-17 vaikuttaa, on epävakaiden mRNA-transkriptien vakauden lisääminen niiden ilmentymisen edistämiseksi. IL-17:n on epäilty olevan osallisena useissa tulehduksellisissa tautitiloissa, ja IL-17:ää estävät vasta-aineet otettiin ensimmäisen kerran käyttöön käytännössä vuonna 2015, mikä viittaa siihen, että IL-17 on kriittinen kohde. Vaikka se ei yksinään ole TNF-α:n kaltainen erittäin voimakas tulehduksen välittäjä, sen kyky edistää muiden sytokiinien tulehdusvaikutuksia tekee siitä tärkeän patogeneesin kannalta erityisesti destruktiivisissa luusairauksissa.
Fysiologisesti IL-17:llä on osoitettu olevan monia tärkeitä tehtäviä, vaikka useimmat tutkimukset ovatkin osoittaneet, että IL-17:n verenkierrossa olevat pitoisuudet eivät yleensä ole havaittavissa tai ne ovat merkityksettömiä. Erityisesti sillä on rooli granulosyyttien hematopoieettisessa kehityksessä luuytimessä, jossa on paljon IL-17:ää tuottavia soluja (Murphy ym., 2012; Reynolds ym., 2010; Miossec ym., 2009; Gaffen, 2011). Useat tutkimukset osoittivat in vivo ja in vitro, että IL-17 edistää granulosyyttien kehittymistä erytrosyyttien sijaan, joskin tämä vaikutus välittyy todennäköisesti epäsuorasti G-CSF:n ja muiden tekijöiden lisääntyneen ilmentymisen kautta tukisoluista vastauksena IL-17:ään (Mojsilovic ym., 2015; Krstic ym., 2012). Tämä hypoteesi osoittautui todeksi tutkimuksissa, joissa IL-17-hoito edisti hematopoieesia vain stroomaalisten solujen läsnä ollessa, joilla on kyky tuottaa keskeisiä tukitekijöitä, mutta ei niiden puuttuessa. Lisäksi IL-17:ää yliekspressoivissa malleissa esiintyi usein lisääntyneitä granulosyyttitasoja sekä anemiaa, joka johtui erytroidien kehityksen puutteesta. IL-17 ei kuitenkaan näytä olevan välttämätön asianmukaisen hematopoieesin kannalta, sillä tyrmäysmalleissa ei ilmene epänormaalia verenkuvaa. Koska IL-17 vaikuttaa hematopoieesiin pääasiassa epäsuorasti, mikroympäristön ja sitä tukevien solujen tila on tärkeä IL-17:n vaikutuksen kannalta. Epänormaalit mikroympäristön tilat, kuten syöpä tai tulehdus, voivat johtaa erilaisiin IL-17:n vaikutuksiin kuin fysiologisissa olosuhteissa. IL-17 saattaa myös osallistua kantasolujen mobilisaatioon, joka on usein vastaus tulehdus-, infektio- ja muihin stressitiloihin.
Koska IL-17:n ehdotetaan vaikuttavan HSC:hen epäsuorasti muiden tekijöiden kautta, on olennaista määrittää IL-17:n vaikutus stroomaalisiin solutyyppeihin. IL-17:ää tuottavat merkittävästi mesenkymaaliset kantasolut, jotka myös ilmentävät reseptoreita IL-17:lle, mikä viittaa IL-17:n kykyyn toimia parakriinisesti tai autokriinisesti (Mojsilovic ym., 2015). IL-17:n osoitettiin edistävän osteogeenistä erilaistumista enemmän kuin adipogeenistä erilaistumista ihmisen BMSC:ssä, mikä on vastoin intuitiota, koska perinteisesti tulehduksen on ehdotettu edistävän adipogeneesiä (Shin et al., 2009). Lisäksi vuonna 2018 tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin, että MSC:n suora käsittely IL-17:llä johti voimakkaaseen osteogeeniseen vaikutukseen ja edisti pro-osteogeenisen BMP2-hoidon vaikutusta (Croes et al., 2018). On kuitenkin muitakin töitä, jotka viittaavat päinvastaiseen. Eräässä tutkimuksessa näytettiin, että IL-17 esti rotan osteoblastien erilaistumista (Kim et al., 2014), ja uudemmassa tutkimuksessa näytettiin, että hiiren calvariaalisten osteoblastien ex vivo -erilaistuminen estyi IL-17a:n läsnä ollessa. Vaikka väitetään, että IL-17 on tärkeä luun ylläpidon kannalta edistämällä osteogeneesiä, IL-17a-puutteisilla hiirillä ei näkynyt eroa osteoklastien määrässä tai luunmuodostusnopeudessa, vaikka luukalvon periosteaalinen luunmuodostus lisääntyi, mikä viittaa siihen, että IL-17a ei ehkä ole fysiologisesti olennainen toimija (Shaw ym., 2016). Patologisissa olosuhteissa IL-17:llä näyttää kuitenkin olevan erittäin tärkeä rooli luukadon moduloinnissa. (Mojsilovic ym., 2015; Adamopoulos ym., 2010)
IL-17:n osoitettiin myös edistävän osteoklastogeneesiä suoraan synergisoimalla RANKL:n kanssa ja lisäämällä RANK:n ilmentymistä osteoklastien esiasteiden pinnalla (Adamopoulos ym., 2010). Lisäksi toinen tutkimus osoitti, että IL-17 voi suoraan edistää osteoklastogeneesiä ihmisen monosyyteistä (Yago ym., 2009). IL-17-puutteisilla hiirillä oli kuitenkin jälleen normaali osteoklastien määrä in vivo. Toinen raportti osoitti, että Th17-solut olivat ainoa solutyyppi, joka kykeni suoraan edistämään osteoklastogeneesiä, ja että IL-17 oli vastuussa lisääntyneestä osteoklastogeneesistä.
Kaiken kaikkiaan näyttää siltä, että IL-17:llä voi olla tärkeä, mutta redundantti rooli luuston ylläpidossa. IL-17-tasot nousevat merkittävästi monissa pro-inflammatorisissa sairauksissa, mikä todennäköisesti johtaa sen patologisiin vaikutuksiin luustossa. Korkeat IL-17-pitoisuudet johtavat usein luun tuhoutumiseen sen pro-inflammatoristen vaikutusten mukaisesti ja edistävät edelleen TNF-α:n vaikutuksia. IL-17:n vasta-aineita on olemassa, ja niitä käytetään erilaisiin tulehdussairauksiin, kuten psoriaasiin. IL-17:n rooli patologisena välittäjänä ei kuitenkaan ole yksiselitteinen, ja vielä on paljon lisää tietoa, joka on ymmärrettävä. Esimerkiksi anti-IL-17-terapiat lisäävät suolen tulehdusta, mikä johtaa IBD:n sivuvaikutuksiin anti-IL-17-terapioita käyttävillä potilailla. On selvää, että IL-17:llä on erilaisia rooleja solutyypin ja ympäristöolosuhteiden mukaan, mutta se toimii tärkeänä terapeuttisena kohteena patologisessa luukadossa.