Entrectinib

Identificación
Estructura para Entrectinib (DB11986)
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Enzimas
Transportadores

Identificación

Nombre Entrectinib Número de acceso DB11986 Descripción

Entrectinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de tropomiosina (TRK) TRKA, TRKB, TRKC, de la proteína quinasa protooncogénica ROS1 y de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)7. Fue aprobado por la FDA en agosto de 2019 para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico metastásico ROS1-positivo y de los tumores sólidos positivos a la fusión del gen NTRK.9 El uso aprobado de Entrectinib se entiende como una terapia de última línea debido a su aprobación acelerada basada en los datos de los primeros ensayos. Esta terapia ofrece ventajas frente a otros inhibidores de ALK similares, como alectinib, ceritinib y lorlatinib, debido a su mayor variedad de objetivos.6

Tipo Grupos de moléculas pequeñas aprobadas, En investigación Estructura

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Estructura para Entrectinib (DB11986)

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Peso medio: 560,65
Monoisotópico: 560.271130685 Fórmula química C31H34F2N6O2 Sinónimos

Entrectinib

Identificadores externos

RXDX-101

Farmacología

Pharmacology

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Indicación

Entrectinib está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ROS1-positivo en adultos.7 Entrectinib también está indicado en adultos y niños mayores de 12 años para el tratamiento de tumores sólidos positivos a la fusión del gen NTRK que hayan hecho metástasis o para los que la resección quirúrgica pueda dar lugar a una morbilidad grave y para los que hayan progresado con terapias anteriores o para los que no existan terapias alternativas comparables.

Afecciones asociadas

Tumores sólidos metastásicos
Carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)
Tumores, Sólidos

Contraindicaciones &Advertencias de la caja negra Contraindications

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Farmacodinámica

Entrectinib y su metabolito activo suprimen varias vías que contribuyen a la supervivencia y la proliferación celular.2,4,5,6,7 Esta supresión desplaza la balanza a favor de la apoptosis, impidiendo así el crecimiento de las células cancerosas y reduciendo los tumores.

Mecanismo de acción

Entrectinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que actúa sobre varios receptores. Funciona como un competidor del ATP para inhibir las tirosina quinasas del receptor de tropomiosina (TRK) TRKA, TRKB, TRKC, así como la tirosina proteína quinasa protooncogénica ROS1 y la linfoma quinasa anaplásica (ALK).4,5,7 Los receptores TRK producen la proliferación celular mediante la señalización descendente a través de la proteína quinasa activada por mitógenos, la fosfoinositida 3 quinasa y la fosfolipasa C-γ.4 Los receptores ALK producen una señalización similar con la adición de la activación JAK/STAT descendente.6 La inhibición de estas vías suprime la proliferación de las células cancerosas y desplaza la balanza a favor de la apoptosis, lo que resulta en la reducción del volumen del tumor.5

Objetivo	Acciones	Organismo
AH Alto afinidad del receptor del factor de crecimiento nervioso	inhibidor	Humanos
UBDNF/NT-3 receptor de factores de crecimiento	inhibidor	Humanos
ANT-3 receptor de factores de crecimiento	inhibidor	Humanos
AProto-oncogén tirosina-proteína quinasa ROS	inhibidor	Humanos
UTyrosina-proteína cinasa JAK2	inhibidor	Humanos
Una cinasa CDC42 activada 1	No disponible	Humanos

Absorción

Entrectinib tiene una Tmáx de 4-5 h tras la administración de una dosis única de 600 mg.7 Los alimentos no producen un efecto significativo en el grado de absorción.

Volumen de distribución

Entrectinib tiene un volumen de distribución aparente de 551 L.7 El metabolito activo, M5, tiene un volumen de distribución aparente de 81,1 L. Se sabe que Entrectinib atraviesa la barrera hematoencefálica.4

Unión a proteínas

Entrectinib se une en más de un 99% a las proteínas plasmáticas.4,7

Metabolismo

CYP3A4 es responsable del 76% del metabolismo de entrectinib en los seres humanos, incluido el metabolismo al metabolito activo, M5.7 M5 tiene una actividad farmacológica similar a la de entrectinib y existe en aproximadamente el 40% de la concentración en estado estacionario del fármaco principal. En ratas, se han identificado seis metabolitos in vivo que incluyen metabolitos N-dealquilados, N-óxidos, hidroxilados y glucurónidos conjugados.3

Pase el ratón por encima de los productos siguientes para ver los socios de reacción

Entrectinib
- ENB477
- ENB577b
  - ENB753
- ENB577c
  - ENB579b
- ENB547

Vía de eliminación

Después de una dosis única radioetiquetada de entrectinib, el 83% de la radiactividad estaba presente en las heces y el 3% en la orina.7 De la dosis en las heces, el 36% estaba presente como entrectinib y el 22% como M5.

Vida media

Entrectinib tiene una vida media de eliminación de 20 h.7 El metabolito activo, M5, tiene una vida media de 40 h.

Aclaramiento

El aclaramiento aparente de entrectinib es de 19,6 L/h mientras que el aclaramiento aparente del metabolito activo M5 es de 52,4 L/h.7

Efectos adversos Errores médicos

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Toxicidad No disponible Organismos afectados No disponible Vías No disponible Efectos farmacogenómicos/ADRs No disponible

Interacciones

Interacciones con otros medicamentos

Esta información no debe interpretarse sin la ayuda de un profesional sanitario. Si cree que está experimentando una interacción, póngase en contacto con un proveedor de atención médica inmediatamente. La ausencia de una interacción no significa necesariamente que no existan interacciones.

Aprobado
Aprobado en veterinaria
Nutracéutico
Ilícito
Retirado
En investigación

Experimental
Todas las drogas

Fármaco	Interacción
Integrar droga-medicamento interacciones en su software
Abaloparatida	La eficacia terapéutica de Abaloparatida puede disminuir cuando se utiliza en combinación con Entrectinib.
Abametapir	La concentración sérica de Entrectinib puede aumentar cuando se combina con Abametapir.
Abatacept	El metabolismo de Entrectinib puede aumentar cuando se combina con Abatacept.
Abemaciclib	La concentración sérica de Abemaciclib puede aumentar cuando se combina con Entrectinib.
Abiraterona	El metabolismo de Entrectinib puede disminuir cuando se combina con Abiraterona.
Acalabrutinib	El metabolismo de Entrectinib puede disminuir cuando se combina con Acalabrutinib.
Acebutolol	El riesgo o la gravedad de la prolongación del QTc puede aumentar cuando se combina Acebutolol con Entrectinib.
Acetaminofén	El metabolismo de Acetaminofén puede aumentar cuando se combina con Entrectinib.
Acetazolamida	El metabolismo de Entrectinib puede disminuir cuando se combina con Acetazolamida.
Acrivastina	El riesgo o la gravedad de la prolongación del QTc puede aumentar cuando se combina Acrivastina con Entrectinib.

Mejorar los resultados de los pacientes

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Más información

Interacciones con alimentos

Evite los productos de pomelo. El pomelo inhibe el metabolismo del CYP3A, lo que puede aumentar la concentración sérica de entrectinib.
Evitar la hierba de San Juan. Esta hierba induce el metabolismo del CYP3A y puede reducir los niveles séricos de entrectinib.
Tómelo con o sin alimentos. La coadministración de alimentos no afecta a la farmacocinética.

Productos

Products

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Productos de prescripción de marca

Nombre	Dosificación	Fuerza	Ruta	Etiquetadora	Inicio de comercialización	Fin de comercialización	Región
Rozlytrek	Cápsula	100 mg	Oral	Hoffmann La Roche	20-03-10	No aplicable	Canadá
Rozlytrek	Cápsula	200 mg	Oral	Hoffmann La Roche	20-03-04	No aplicable	Canadá
Rozlytrek	Cápsula	200 mg/1	Oral	Genentech Inc.	2019-08-15	No aplicable	Estados Unidos
Rozlytrek	Cápsula	200 mg/1	Oral	Genentech Inc.	2019-08-15	No aplicable	Estados Unidos
Rozlytrek	Cápsula	100 mg/1	Oral	Genentech Inc.	2019-08-15	No aplicable	Estados Unidos

Categorías

ATC Códigos L01XE56 – Entrectinib

L01XE – Inhibidores de la proteína quinasa
L01X – OTROS AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
L01 – AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
L – AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS E INMUNOMODULADORES

Categorías de medicamentos Taxonomía químicaProporcionada por Classyfire Descripción Este compuesto pertenece a la clase de compuestos orgánicos conocidos como fenilpiperazinas. Son compuestos que contienen un esqueleto de fenilpiperazina, que consiste en una piperazina unida a un grupo fenilo. Reino Compuestos orgánicos Superclase Compuestos organoheterocíclicos Clase Diazinanos Subclase Piperazinas Progenitor directo Fenilpiperazinas Progenitores alternativos N-arilpiperazinas / Ácidos aminobenzoicos y derivados / Indazoles / Anilinas y anilinas sustituidas / Derivados benzoicos / Dialquilaminas / Fenilalquilaminas / Fluorobencenos / Alquilaminas secundarias / N-metilpiperazinas / Oxanos / Fluoruros de arilo / Imidolactamas / Compuestos heteroaromáticos / Amidas vinilógicas / Pirazoles / Aminoácidos y derivados / Trialquilaminas / Amidas secundarias de ácidos carboxílicos / Éteres dialquílicos / Compuestos acilénicos / Compuestos oxacíclicos / Derivados de hidrocarburos / Organofluoruros / Óxidos orgánicos muestran 16 más Sustituyentes Amina / Aminoácido o derivados / Ácido aminobenzoico o derivados / Anilina o anilinas sustituidas / Antranilamida / Compuesto heteropolicíclico aromático / Fluoruro de arilo / Haluro de arilo / Azole / Benzamida / Bencenoide / Ácido benzoico o derivados / Benzopirazol / Benzoilo / Grupo carboxamida / Derivado del ácido carboxílico / Éter dialquilo / Dialquilaramina / Éter / Fluorobenceno / Halobenceno / Compuesto heteroaromático / Derivado de hidrocarburo / Imidolactama / Indazol / Moiety benceno monocíclico / N-alquilpiperazina / N-arilpiperazina / N-metilpiperazina / Compuesto orgánico nitrogenado / Óxido orgánico / Compuesto orgánico oxigenado / Compuesto organohalogenado / Compuesto organonitrogenado / Compuesto organoxigenado / Oxaciclo / Oxano / Fenilalquilamina / Fenilpiperazina / Pirazol / Amina secundaria alifática/aromática / Amina secundaria / Amida secundaria de ácido carboxílico / Amina terciaria alifática / Amina terciaria alifática/aromática / Amina terciaria / Amida vinilógica mostrar 39 más Marco molecular Compuestos heteropolíclicos aromáticos Descriptores externos No disponible

Identificadores químicos

UNII L5ORF0AN1I Número CAS 1108743-60-7 InChI Key HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N InChI

InChI=1S/C31H34F2N6O2/c1-38-8-10-39(11-9-38)25-3-4-26(29(19-25)34-24-6-12-41-13-7-24)31(40)35-30-27-17-20(2-5-28(27)36-37-30)14-21-15-22(32)18-23(33)16-21/h2-5,15-19,24,34H,6-14H2,1H3,(H2,35,36,37,40)

Nombre IUPAC

N-{5–1H-indazol-3-yl}-4-(4-metilpiperazin-1-yl)-2-benzamida

SMILES

CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC2=NC3=CC=C(CC4=CC(F)=C4)C=C23)C(NC2CCOCC2)=C1

Referencia de síntesis

Patente estadounidense 20190135784A1

Referencias generales

Al-Salama ZT, Keam SJ: Entrectinib: Primera aprobación mundial. Drugs. 2019 Aug 1. pii: 10.1007/s40265-019-01177-y. doi: 10.1007/s40265-019-01177-y.
Liu D, Offin M, Harnicar S, Li BT, Drilon A: Entrectinib: un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa, disponible por vía oral, para el tratamiento de los tumores sólidos positivos a la fusión NTRK, ROS1 y ALK. Ther Clin Risk Manag. 2018 Jul 20;14:1247-1252. doi: 10.2147/TCRM.S147381. eCollection 2018.
Attwa MW, Kadi AA, Alrabiah H, Darwish HW: La LC-MS/MS revela la formación de intermedios reactivos de iminio y quinona-métido en el metabolismo de entrectinib: Investigación metabólica in vivo e in vitro. J Pharm Biomed Anal. 2018 Oct 25;160:19-30. doi: 10.1016/j.jpba.2018.07.032. Epub 2018 jul 22.
Rolfo C, Ruiz R, Giovannetti E, Gil-Bazo I, Russo A, Passiglia F, Giallombardo M, Peeters M, Raez L: Entrectinib: un nuevo y potente inhibidor de TRK, ROS1 y ALK. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500. doi: 10.1517/13543784.2015.1096344. Epub 2015 Oct 12.
Ardini E, Menichincheri M, Banfi P, Bosotti R, De Ponti C, Pulci R, Ballinari D, Ciomei M, Texido G, Degrassi A, Avanzi N, Amboldi N, Saccardo MB, Casero D, Orsini P, Bandiera T, Mologni L, Anderson D, Wei G, Harris J, Vernier JM, Li G, Felder E, Donati D, Isacchi A, Pesenti E, Magnaghi P, Galvani A: Entrectinib, un inhibidor pan-TRK, ROS1 y ALK con actividad en múltiples indicaciones de cáncer definidas molecularmente. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):628-39. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0758. Epub 2016 mar 3.
Pacenta HL, Macy ME: Entrectinib y otros inhibidores de ALK/TRK para el tratamiento del neuroblastoma. Drug Des Devel Ther. 2018 Oct 23;12:3549-3561. doi: 10.2147/DDDT.S147384. eCollection 2018.
Etiqueta de la FDA: Rozlytrek
Producto químico de Caimán: ficha de datos de seguridad de Entrectinib
Anuncio de la FDA: Entrectinib Approval

Enlaces externos PubChem Compound 25141092 PubChem Substance 347828307 ChemSpider 24808589 BindingDB 158154 RxNav 2197862 ChEMBL CHEMBL1983268 ZINC ZINC000043204146 PDBe Ligand YMX Wikipedia Entrectinib AHFS Codes

10:00.00 – Agentes antineoplásicos

Entradas PDB 5fto / 5kvt Etiqueta FDA

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Ensayos clínicos

Fase	Estado	Finalidad	Condiciones	Cuento
3	Aún no se está reclutando	Tratamiento	Sin.Carcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCNP)	1
2	Reclutando	Tratamiento	Tumor sólido en adultos / Cáncer de mama / Colangiocarcinomas / Cánceres colorrectales / Linfoma, De células grandes, anaplásico / Neoplasia maligna de páncreas / Melanomas / Neoplasias, Cabeza y Cuello / Tumores Neuroendocrinos / NoCarcinoma Pulmonar de Células Pequeñas (CPCNP) / Cáncer de Ovario / Tumores Cerebrales Primarios / Adenocarcinoma de Células Renales / Cánceres de Glándulas Salivales / Sarcomas / Carcinoma Papilar de Tiroides	1
2	Reclutamiento	Tratamiento	Malignidad sólida avanzada no resecable o metastásica	1
2	Reclutamiento	Tratamiento	Cáncer de mama / Cánceres gastrointestinales / NoCarcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCNP) / Otros cánceres	1
2	Reclutamiento	Tratamiento	Cáncer de sitio primario desconocido	1
2	Reclutamiento	Tratamiento	Mutación del gen CDK / Neoplasia maligna metastásica en el cerebro / Neoplasia sólida maligna metastásica / Mutación del gen de la familia NTRK / Mutación del gen PI3K / Mutación del gen ROS1	1
2	Reclutamiento	Tratamiento	Cáncer de mama ER+ / Cáncer de mama HER2 negativo / HER2-Cáncer de mama negativo / Carcinoma lobular invasivo de mama	1
2	Reclutamiento	Tratamiento	Enfermedades malignas / Neoplasias / Tumores	1
2	Reclutamiento	Tratamiento	NoCarcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCNP)	1
2	Reclutamiento	Tratamiento	Tumores, Sólidos	1

Farmacoeconomía

Fabricantes

No disponible

Envasadores

No disponible

Formas de dosificación

Forma	Ruta	Fuerza
Cápsula	Oral
Cápsula	Oral	100 mg
Cápsula	Oral	100 mg/1
Cápsula	Oral	200 mg
Cápsula	Oral	200 mg/1

Precios no disponibles Patentes

Número de Patente	Extensión pediátrica	Aprobada	Caduca (estimada)	Región
US9616059	No	2017-04-11	2028-07-08	Estados Unidos
Estados Unidos10231965	No	2019-03-19	2035-02-17	Estados Unidos
Estados Unidos9649306	No	2017-05-16	2033-05-22	Estados Unidos
Estados Unidos8673893	No	2014-03-18	2028-07-08	Estados Unidos
Estados Unidos9255087	No	2016-02-09	2028-07-08	Estados Unidos
Estados Unidos9029356	No	2015-05-12	2028-07-08	Estados Unidos
Estados Unidos9085565	No	2015-07-21	2033-05-22	Estados Unidos
Estados Unidos8299057	No	2012-10-30	2029-03-01	Estados Unidos
Estados Unidos10398693	No	2019-09-03	2038-07-18	Estados Unidos
Estados Unidos9085558	No	2015-07-21	2028-07-08	Estados Unidos
Estados Unidos10561651	No	2015-02-19	2035-02-19	Estados Unidos
Estados Unidos10738037	No	2017-05-18	2037-05-18	US

Propiedades

Estado Sólido Propiedades Experimentales No Disponibles Predicción Propiedades

Propiedad	Valor	Fuente
Solubilidad en agua	0.0089 mg/mL	ALOGPS
logP	5.03	ALOGPS
logP	5.4	ChemAxon
logS	-4.8	ALOGPS
pKa (ácido más fuerte)	12,39	ChemAxon
pKa (básico más fuerte)	7.78	ChemAxon
Carga fisiológica	1	ChemAxon
Cuento de aceptores de hidrógeno	6	ChemAxon
Cuento de donantes de hidrógeno	3	ChemAxon
Superficie polar	85.52 Å2	ChemAxon
Cuento de enlaces giratorios	7	ChemAxon
Refractividad	161.24 m3-mol-1	ChemAxon
Polarizabilidad	60.41 Å3	ChemAxon
Número de anillos	6	ChemAxon
Disponibilidad	0	ChemAxon
Regla de Cinco	No	ChemAxon
Ghose Filter	No	ChemAxon
Regla de Veber	No	ChemAxon
MDDR-like Rule	Sí	ChemAxon

Características ADMET predichas No disponible

Espectro

Espectros de masa (NIST) No disponible Espectro

Espectro	Tipo de Espectro	Clave de Splash
Espectro MS/MS previsto – 10V, Positivo (Anotado)	Espectro MS/MS predicho – 20V, Positivo (Anotado)	Espectro LC-MS/MS predicho	No Disponible
Espectro MS/MS predicho – 40V, Positivo (anotado)	Espectro LC-MS/MS	No disponible
Espectro MS/MS predicho – 10V, Negativo (anotado)	Espectro LC-MS/MS	No disponible
Espectro MS/MS previsto – 20V, Negativo (anotado)	Espectro LC-MS/MS	No disponible
Espectro MS/MS predicho – 40V, Negativo (Anotado)	Espectro LC-MS/MS	No disponible

Objetivos

Tipo Proteína Organismo Humanos Acción farmacológica

Sí

Acciones

Inhibidor

General Función Actividad de la proteína tirosina quinasa del receptor transmembrana Función específica Receptor tirosina quinasa implicado en el desarrollo y la maduración de los sistemas nerviosos central y periférico mediante la regulación de la proliferación la diferenciación y la supervivencia de los simpáticos… Nombre del gen NTRK1 Uniprot ID P04629 Uniprot Nombre Receptor del factor de crecimiento nervioso de alta afinidad Peso molecular 87496.465 Da

Liu D, Offin M, Harnicar S, Li BT, Drilon A: Entrectinib: an orally available, selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of NTRK, ROS1, and ALK fusion-positive solid tumors. Ther Clin Risk Manag. 2018 Jul 20;14:1247-1252. doi: 10.2147/TCRM.S147381. eCollection 2018.
Rolfo C, Ruiz R, Giovannetti E, Gil-Bazo I, Russo A, Passiglia F, Giallombardo M, Peeters M, Raez L: Entrectinib: un nuevo y potente inhibidor de TRK, ROS1 y ALK. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500. doi: 10.1517/13543784.2015.1096344. Epub 2015 Oct 12.
Ardini E, Menichincheri M, Banfi P, Bosotti R, De Ponti C, Pulci R, Ballinari D, Ciomei M, Texido G, Degrassi A, Avanzi N, Amboldi N, Saccardo MB, Casero D, Orsini P, Bandiera T, Mologni L, Anderson D, Wei G, Harris J, Vernier JM, Li G, Felder E, Donati D, Isacchi A, Pesenti E, Magnaghi P, Galvani A: Entrectinib, un inhibidor pan-TRK, ROS1 y ALK con actividad en múltiples indicaciones de cáncer definidas molecularmente. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):628-39. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0758. Epub 2016 mar 3.
Pacenta HL, Macy ME: Entrectinib y otros inhibidores de ALK/TRK para el tratamiento del neuroblastoma. Drug Des Devel Ther. 2018 Oct 23;12:3549-3561. doi: 10.2147/DDDT.S147384. eCollection 2018.
Etiqueta de la FDA: Rozlytrek