Identificação

Nome Entrectinib Número de adesão DB11986 Descrição

Entrectinib é um receptor de tropomiosina tirosina quinase (TRK) TRKA, TRKB, TRKC, proto-oncogene tirosina-proteína quinase ROS1, e inibidor do linfoma cinase anaplásico (ALK).7 Foi aprovado pela FDA em agosto de 2019 para uso no tratamento do câncer de pulmão metastático não pequeno de células ROS1 positivo e tumores sólidos positivos de fusão do gene NTRK.9 O uso aprovado do entrectinib é uma última linha de terapia devido à sua aprovação acelerada com base em dados de ensaios precoces. Esta terapia oferece benefícios sobre inibidores ALK similares, como o alectinibe, ceritinibe e lorlatinibe, devido a uma gama mais ampla de alvos.6

Tipo Pequenos Grupos de Moléculas Aprovados, Estrutura de investigação

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Estrutura para Entrectinib (DB11986)

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Média de peso: 560,65
Monoisotopic: 560.271130685 Fórmula química C31H34F2N6O2 Sinónimos

• Entrectinib

DNIs externos

• RXDX-101

Farmacologia

Indicação

Entrectinib é indicado para o tratamento do câncer de pulmão metastático ROS1-positivo não-positivo de células pequenas em adultos.7 O Entrectinib também é indicado em adultos e crianças com mais de 12 anos de idade para o tratamento de tumores sólidos positivos por fusão do gene NTRK que tenham metástases ou para os quais a ressecção cirúrgica possa resultar em morbilidade grave e para os quais tenham progredido em terapias anteriores ou para os quais não estejam disponíveis terapias alternativas comparáveis.

Condições associadas

• Tumores sólidos metastáticos
• Carcinoma pulmonar sem células pequenas (NSCLC)
• Tumores, Sólido

Contra-indicações & Avisos Blackbox

> Farmacodinâmica

Entrectinib e seu metabolito activo suprimem várias vias que contribuem para a sobrevivência e proliferação celular.2,4,5,6,7 Esta supressão altera o equilíbrio em favor da apoptose, prevenindo assim o crescimento de células cancerosas e a contracção de tumores.

Mecanismo de acção

Entrectinib é um inibidor da tirosina quinase que actua em vários receptores. Ele funciona como um concorrente do ATP para inibir a tropomiosina tirosina quinase receptora (TRK) TRKA, TRKB, TRKC, bem como proto-oncogene tirosina-proteína cinase ROS1 e linfoma cinase anaplásico (ALK).4,5,7 Os receptores TRK produzem proliferação celular via sinalização a jusante através da proteína ativada mitogênica cinase, fosfinoinosite 3-cinase e fosfolipase C-γ.4 ALK produz sinalização semelhante com a adição de ativação JAK/STAT a jusante.6 A inibição dessas vias suprime a proliferação celular cancerígena e muda o equilíbrio em favor da apoptose, resultando na contração do volume do tumor.5

Absorção

Entrectinib tem um Tmax de 4-5 h após a administração de uma única dose de 600 mg.7 Os alimentos não produzem um efeito significativo na extensão da absorção.

Volume de distribuição

Entrectinibe tem um volume de distribuição aparente de 551 L.7 O metabolito activo, M5, tem um volume de distribuição aparente de 81.1 L. O entrectinibe é conhecido por atravessar a barreira hemato-encefálica.4

Ligação de proteínas

Entrectinib está acima de 99% ligado a proteínas plasmáticas.4,7

Metabolismo

CYP3A4 é responsável por 76% do metabolismo do entrectinib em humanos, incluindo o metabolismo ao metabólito ativo, M5.7 M5 tem atividade farmacológica semelhante ao entrectinibe e existe em aproximadamente 40% da concentração em estado estacionário do fármaco pai. Em ratos, seis metabólitos in vivo foram identificados, incluindo N-dealquilado, N-óxido, hidroxilado e metabólitos conjugados com glucuronida.3

Passar sobre os produtos abaixo para ver os parceiros de reacção

• Entrectinib
  • ENB477
  • ENB577b
    • ENB753
  • ENB577c
    • ENB579b
  • ENB547

Rota de eliminação

Após um único rádio…dose rotulada de entrectinibe, 83% da radioatividade estava presente nas fezes e 3% na urina.7 Da dose nas fezes, 36% estava presente como entrectinibe e 22% como M5.

Meia-vida

Entrectinibe tem uma meia-vida de eliminação de 20 h.7 O metabolito activo, M5, tem uma meia-vida de 40 h.

Aclaração

Aclaração aparente do entrectinibe é de 19,6 L/h enquanto aclaração aparente do metabolito activo M5 é de 52,4 L/h.7

Efeitos adversos

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Toxicidade Não Disponível Organismos afectados Vias não disponíveis Efeitos farmacogenómicos/ADRs não disponíveis

Interacções

Interacções medicamentosas

Esta informação não deve ser interpretada sem a ajuda de um prestador de cuidados de saúde. Se você acredita que está tendo uma interação, entre em contato imediatamente com um profissional de saúde. A ausência de uma interação não significa necessariamente a inexistência de interações.
• Aprovado
• Provado
• Nutracêutico
• Ilíquido
• Retirado
• Investigacional
• Experimental
• Todos os medicamentos
Droga integrada-medicamento
interacções no seu software

Droga	Interacção
Abaloparatide	A eficácia terapêutica do Abaloparatide pode ser diminuída quando usado em combinação com Entrectinib.
Abametapir	A concentração sérica de Entrectinib pode ser aumentada quando combinado com o Abametapir.
Abatacept	O metabolismo do Entrectinib pode ser aumentado quando combinado com o Abametapir.
Abemaciclib	A concentração sérica de Abemaciclib pode ser aumentada quando combinada com Entrectinib.
Abiraterona	O metabolismo do Entrectinib pode ser diminuído quando combinado com o Abiraterona.
Acalabrutinib	O metabolismo do Entrectinib pode ser diminuído quando combinado com o Acalabrutinib.
Acebutolol	O risco ou gravidade do prolongamento do QTc pode ser aumentado quando o Acebutolol é combinado com Entrectinib.
Acetaminofen	O metabolismo do Acetaminofen pode ser aumentado quando combinado com o Entrectinib.
Acetazolamida	O metabolismo do Entrectinibe pode ser diminuído quando combinado com Acetazolamida.
Acrivastina	O risco ou gravidade do prolongamento do QTc pode ser aumentado quando Acrivastina é combinada com Entrectinibe.



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Interacções alimentares

• Anular produtos de toranja. A toranja inibe o metabolismo do CYP3A, que pode aumentar a concentração sérica de entrectinibe.
• Vóide St. John’s Wort. Esta erva induz o metabolismo do CYP3A e pode reduzir os níveis séricos de entrectinibe.
• Toma com ou sem alimentos. Co-administração de alimentos não afecta a farmacocinética.

Produtos



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Prescrição de marcas

Nome	Dosagem	Força	Rotagem	Labrador	Comercialização Início	Fim de comercialização	Região	Imagem
Rozlytrek	Capsule	100 mg	Oral	Hoffmann La Roche	202020-03-10	Não se aplica	Canadá
Rozlytrek	Cápsula	200 mg	Oral	Hoffmann La Roche	202020-03-04	Não se aplica	Canadá
Rozlytrek	Cápsula	200 mg/1	Oral	Genentech Inc.	2019-08-15	Não se aplica	US
Rozlytrek	Cápsula	200 mg/1	Oral	Genentech Inc.	2019-08-15	Não se aplica	US
Rozlytrek	Cápsula	100 mg/1	Oral	Genentech Inc.	2019-08-15	Não se aplica	US

Categorias

ATC Códigos L01XE56 – Entrectinib

• L01XE – Inibidores de proteína cinase
• L01X – OUTROS AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
• L01 – AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
• L – AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS E IMUNOMODULADORES

Categorias de Drogas Taxonomia QuímicaProcedida pela Classyfire Descrição Este composto pertence à classe dos compostos orgânicos conhecidos como fenilpiperazinas. São compostos que contêm um esqueleto de fenilpiperazina, que consiste em uma piperazina ligada a um grupo fenílico. Reino Compostos orgânicos Super Classe Compostos Organoheterocíclicos Classe Diazinanos Sub Classe Piperazines Direct Parent Phenylpiperazines Alternative Parents N-arylpiperazines / Aminobenzoic acids and derivatives / Anthranilamides / Indazoles / Aniline and substituted anilines / Benzoyl derivatives / Dialkylarylamines / Phenylalkylamines / Fluorobenzenes / Secondary alkylarylamines / N-metilpiperazinas / Oxanos / Fluoretos de arilo / Imidolactams / Compostos heteroaromáticos / Amidas vinilógicas / Pirazóis / Aminoácidos e derivados / Trialquilaminas / Amidas de ácido carboxílico secundário / Éteres dialquílicos / Compostos azacíclicos / Compostos oxacíclicos / Derivados de hidrocarbonetos / Organofluoretos / Óxidos orgânicos mostram mais 16 Substituintes Amina / Aminoácido ou derivados / Ácido aminobenzóico ou derivados / Anilina ou anilinas substituídas / Antranilamida / Composto heteropolíclico aromático / Fluoreto de arilo / Halogeneto de arilo / Azaciclo / Azole / Benzamida / Benzenoide / Ácido benzóico ou derivados / Benzopyrazole / Benzoyl / Grupo carboxamida / Derivado de ácido carboxílico / Éter dialquílico / Dialkylarylamine / Éter / Fluorobenzeno / Halobenzeno / Composto heteroaromático / Derivado de hidrocarbonetos / Imidolactam / Indazol / Moiety de benzeno monocíclico / N-alquillpiperazina / N-arylpiperazina / N-metilpiperazina / Composto nitrogénio orgânico / Óxido orgânico / Composto oxigénio orgânico / Organofluoreto / Composto organo-halogénio / Composto organonitrogénio / Composto oxigénio orgânico / Oxaciclo / Oxano / Fenilalkilamina / Fenilpiperazina / Pirazol / Amina secundária alifática/aromática / Amina secundária / Amida ácido carboxílico secundário / Amina alifática terciária / Amina alifática/aromática terciária / Amina terciária / Amida vinilógica mostram 39 mais Estrutura Molecular Compostos heteropolíclicos aromáticos Descritores externos Não disponível

Chemical Identifiers

UNII L5ORF0AN1I CAS número 1108743-60-7 InChI Key HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N InChI

InChI=1S/C31H34F2N6O2/c1-38-8-10-39(11-9-38)25-3-4-26(29(19-25)34-24-6-12-41-13-7-24)31(40)35-30-27-17-20(2-5-28(27)36-37-30)14-21-15-22(32)18-23(33)16-21/h2-5,15-19,24,34H,6-14H2,1H3,(H2,35,36,37,40)

Nome IUPAC

N-{5–1H-indazol-3-yl}-4-(4-metilpiperazin-1-yl)-2-benzamida

SMILES

CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC2=NNC3=CC=C(CC4=CC(F)=CC(F)=C4)C=C23)C(NC2CCOCC2)=C1

Referência de Síntese

Patente 20190135784A1

Referências Gerais

1. Al-Salama ZT, Keam SJ: Entrectinib: Primeira Aprovação Global. Drogas. 2019 Ago 1. pii: 10.1007/s40265-019-01177-y. doi: 10.1007/s40265-019-01177-y.
2. Liu D, Offin M, Harnicar S, Li BT, Drilon A: Entrectinib: um inibidor de tirosina quinase selectivo, disponível oralmente para o tratamento de tumores sólidos de fusão NTRK, ROS1, e ALK. Ther Clin Risk Manag. 2018 Jul 20;14:1247-1252. doi: 10.2147/TCRM.S147381. eCollection 2018.
3. Attwa MW, Kadi AA, Alrabiah H, Darwish HW: LC-MS/MS revela a formação de intermediários intermediários reactivos de imínio e quinona no metabolismo entrectinibe: Investigação metabólica in vivo e in vitro. J Pharm Biomed Anal. 2018 Oct 25;160:19-30. doi: 10.1016/j.jpba.2018.07.032. Epub 2018 Jul 22.
4. Rolfo C, Ruiz R, Giovannetti E, Gil-Bazo I, Russo A, Passiglia F, Giallombardo M, Peeters M, Raez L: Entrectinib: um potente novo inibidor TRK, ROS1, e ALK. Drogas de Investigação de Opinião de Especialistas. 2015;24(11):1493-500. doi: 10.1517/13543784.2015.1096344. Epub 2015 Oct 12.
5. Ardini E, Menichincheri M, Banfi P, Bosotti R, De Ponti C, Pulci R, Ballinari D, Ciomei M, Texido G, Degrassi A, Avanzi N, Amboldi N, Saccardo MB, Casero D, Orsini P, Bandiera T, Mologni L, Anderson D, Wei G, Harris J, Vernier JM, Li G, Felder E, Donati D, Isacchi A, Pesenti E, Magnaghi P, Galvani A: Entrectinib, um Inibidor Pan-TRK, ROS1 e ALK com Actividade em Múltiplas Indicações de Câncer Molecularmente Definidas. Terapia do Câncer de Mol. 2016 Abr;15(4):628-39. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0758. Epub 2016 Mar 3.
6. Pacenta HL, Macy ME: Entrectinib e outros inibidores de ALK/TRK para o tratamento do neuroblastoma. Droga Des Devel Ther. 2018 Oct 23;12:3549-3561. doi: 10.2147/DDDDT.S147384. eCollection 2018.
7. FDA Label: Rozlytrek
8. Cayman Chemical: Entrectinib MSDS
9. FDA Anúncio: Entrectinib Aprovação

Links Externos PubChem Compound 25141092 PubChem Substância 347828307 ChemSpider 24808589 BindingDB 158154 RxNav 2197862 ChEMBL CHEMBL1983268 ZINC ZINC000043204146 PDBe Ligand YMX Wikipedia Entrectinib Códigos AHFS

• 10:00.00 – Agentes antineoplásicos

Etiqueta PDB 5fto / 5kvt FDA

Testes clínicos

Testes clínicos

Farmacoeconomia

Fabricantes

Embaladores

Formulários de dosagem

Preços Não Disponíveis Patentes

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Número de patente	Prorrogação pediátrica	Aprovado	Expira (estimado)	Região
US9616059	Não	2017-04-11	2028-07-08	US
US10231965	Não	2019-03-19	2035-02-17	US
US9649306>	No	2017-05-16	2033-05-22	US
US8673893>	No	2014-03-18	2028-07-08	US
US9255087	No	2016-02-09	2028-07-08	US
US9029356>	No	2015-05-12	2028-07-08	US
US9085565	No	2015-07-21	2033-05-22	US
US8299057	Não	2012-10-30	2029-03-01	US>
US10398693>	No	2019-09-03>	2038-07-18	US
US9085558>	No	2015-07-21	2028-07-08	US>
US10561651	No	2015-02-19	2035-02-19	US
US10738037	Não	2017-05-18	2037-05-18	US

Propriedades

Propriedades Experimentais Sólidas do Estado Não Disponíveis Previstas Propriedades

>

>

Características do ADMET previsto Não disponível

Spectra

Espectra de massa (NIST) Não disponível Espectro

Enzimas

>Organismo Proteico Tipo Organismo Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Substrato

Função Geral Vitamina d3 25-atividade da hidroxilase Função específica Os citocromos P450 são um grupo de monooxigenases heme-thiolate. Nos microsomas hepáticos, esta enzima está envolvida numa via de transporte de electrões dependente de NADPH. Ela realiza uma variedade de reações de oxidação. Nome Gene CYP3A4 Uniprot ID P08684 Nome Uniprot Cytochrome P450 3A4 Peso Molecular 57342.67 Da

1. Al-Salama ZT, Keam SJ: Entrectinib: Primeira Aprovação Global. Drogas. 2019 Ago 1. pii: 10.1007/s40265-019-01177-y. doi: 10.1007/s40265-019-01177-y.
2. Liu D, Offin M, Harnicar S, Li BT, Drilon A: Entrectinib: um inibidor de tirosina quinase selectivo, disponível oralmente para o tratamento de tumores sólidos de fusão NTRK, ROS1, e ALK. Ther Clin Risk Manag. 2018 Jul 20;14:1247-1252. doi: 10.2147/TCRM.S147381. eCollection 2018.
3. FDA Label: Rozlytrek

Transportadores

>Organismo Proteico Tipo Organismo Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Substrato

Inibidor

O metabolito activo M5 é um substrato de P-gp. O fármaco pai é um inibidor do P-gp, mas não um substrato.

Função Geral Função Xenobiótico-transporte de atividade atpase Função Específica Bomba de efluxo dependente de energia responsável pela diminuição do acúmulo de drogas em células multi-resistentes. Nome Gene ABCB1 Uniprot ID P08183 Nome Uniprot Proteína 1 multirresistente Peso molecular 141477.255 Da

Improve resultados do paciente

Ferramentas de apoio à decisão eficazes com o verificador de interação droga-droga mais abrangente da indústria.

Saiba mais

Droga criada em 20 de outubro de 2016 21:08 / Atualizada em 23 de março de 2021 14:28