Signalrezeptoren befinden sich normalerweise an der Zelloberfläche. Es ist jedoch wichtig, sich daran zu erinnern, dass es einige Gruppen von Rezeptoren gibt, die nicht in das in Abbildung 2 dargestellte allgemeine Modell der Signaltransduktion passen. Dabei handelt es sich um intrazelluläre Rezeptoren, die kleine oder lipophile Moleküle wie Steroidhormone binden, die die Zellmembran passieren können. Die von diesen Rezeptoren aktivierten Signalwege scheinen im Vergleich zu den anderen Wegen, mit denen wir uns befassen werden, recht einfach zu sein, aber es gelten immer noch die gleichen Prinzipien der Ligandenbindung, Konformationsänderung, Signalverstärkung, Translokation usw., die bereits beschrieben wurden.

Eine wichtige Familie intrazellulärer Rezeptoren sind die nukleären Rezeptoren (auch bekannt als „nukleäre Hormonrezeptoren“), zu denen Rezeptoren für Steroidhormone, Schilddrüsenhormone, Retinoide und Vitamin D gehören. Obwohl sich die Liganden in ihrer strukturellen Art unterscheiden, sind alle nukleären Rezeptoren strukturell ähnlich. Sie sind gute Beispiele für Rezeptoren mit intrinsischer Transkriptionsaktivität (Abschnitt 1.3) und bestehen aus einer transkriptionsaktivierenden Domäne, einer DNA-bindenden Domäne und einer ligandenbindenden Domäne. Ihre Liganden sind alle klein und hydrophob, so dass sie leicht durch die Plasmamembran diffundieren können. Die Rezeptoren werden in der Regel durch inhibitorische Proteine (häufig Chaperone/Hitzeschockproteine) in einer inaktiven Konformation gehalten. Die Bindung des Liganden führt zu einer Konformationsänderung, die die Dissoziation des inhibitorischen Proteins vom Rezeptor bewirkt (Abbildung 27). Der Rezeptor kann dann in den Zellkern wandern, wenn er sich zuvor im Zytoplasma befand, oder er kann sich bereits im Zellkern befinden; in jedem Fall ist der Rezeptor-Liganden-Komplex nun in der Lage, mit Hilfe seiner DNA-Bindungsdomäne an spezifische DNA-Sequenzen zu binden. Die Bindung an die DNA kann auch durch die Assoziation des Rezeptor-Liganden-Komplexes mit anderen Proteinen (den so genannten „Coaktivator-Proteinen“) erleichtert werden. Die DNA-Sequenz, an die der Rezeptor-Ligand-Komplex bindet, ist eine Promotorregion der Zielgene; im Falle von Hormonen wird sie als „Hormone Response Element (HRE)“ bezeichnet.

Abbildung 27 Der Mechanismus der Aktivierung des nuklearen Rezeptors. (a) Der inaktive Rezeptor, gebunden an ein hemmendes Protein. (b) Im Rezeptor führt die Ligandenbindung dazu, dass sich die ligandenbindende Domäne um den Liganden schließt und das inhibitorische Protein den Komplex verlassen kann. Dies ermöglicht die Bindung eines Koaktivatorproteins und die anschließende Bindung an ein Hormonreaktionselement in der DNA-Sequenz und den Beginn der Gentranskription.