Rezidivierende Epistaxis aus dem Kiesselbach-Areal-Syndrom (REKAS) wurde bereits 1985 von Mladina erstmals beschrieben. Er stellte dieses Syndrom als das Ergebnis einer gleichzeitigen Interaktion zwischen den folgenden 4 konstanten Faktoren dar: (a) spezifische Vorderwanddeformität, (b) erweiterte Gefäße des Kiesselbach’schen Venenplexus, (c) Infektion der Nasenvorhofhaut und (d) Vererbung.2

Die Pathophysiologie der Epistaxis beruht auf der hochvaskulären Nasenschleimhaut, die Blutgefäße mit Arteriolen enthält, die durch das Fehlen einer inneren elastischen Membran mit einer hochporösen endothelialen Basalmembran gekennzeichnet sind, wodurch die subendotheliale Muskulatur leichter durch im Blutkreislauf zirkulierende Substanzen wie Mediatoren, Hormone und Medikamente beeinflusst werden kann. Die Kapillaren direkt unter dem Oberflächenepithel und die Kapillaren, die die Drüsen umgeben, sind gefenstert und eignen sich daher gut für die schnelle Bewegung von Flüssigkeit durch die Gefäßwand. Große kavernöse Sinusoide, die hauptsächlich in der unteren Nasenmuschel lokalisiert sind, sind charakteristisch für die Nasenschleimhaut.10

Mladinas klinische Beobachtungen legten auch eine mögliche gegenseitige pathophysiologische Beziehung zwischen dem Kiesselbach’schen und dem anorektalen Venengeflecht nahe. Er fand auch eine hohe Korrelation zwischen REKAS-Nasenbluten und dem Auftreten von chronischen Veneninsuffizienzstörungen der Unterschenkel mit Krampfadern.11 Was Hämorrhoidalstörungen betrifft, so litt eine große Anzahl von REKAS-Patienten, d. h. 90 % von ihnen, an Hämorrhoiden. Die endoskopische Ansicht zeigte auffallend erweiterte Gefäße des Plexus Kiesselbach. Eine lokale chronische Infektion wurde sowohl bei Hämorrhoiden als auch bei REKAS-Patienten als ursächlicher Faktor vermutet.12,13

Das Fortschreiten der chronischen Veneninsuffizienz ist zunächst mit einer venösen Hypertonie verbunden. Eine Kaskade von biochemischen Ereignissen, die sowohl die Makro- als auch die Mikrozirkulation betreffen, trägt zu dieser Pathologie bei. Die Verdickung und der Umbau der Venenwand werden durch zwei Parameter beeinflusst: anormaler Scherstress und Hypoxie, die das Endothel zunächst auf der Ebene der Klappenhöcker und dann in den großen Venen aktivieren. Hypoxie führt zur Aktivierung des Endothels und zur Ansammlung von Leukozyten. Dies führt zu einer Verschlechterung der Gefäßwände, einer Umstrukturierung der Klappen und schließlich zu Krampfadern mit den entsprechenden klinischen Symptomen. MPFF (Daflon® 500 mg) hemmt die Endothelaktivierung und verhindert die aus der Interaktion zwischen Leukozyten und Endothel resultierende Entzündungskaskade. Dadurch wird das Auftreten von Reflux verzögert und der Beginn des Teufelskreises, der in einem erhöhten Venendruck endet, verhindert. Außerdem erhöht es den Venentonus durch seine Fähigkeit, die Aktivität des parietalen Noradrenalins zu verlängern. Dies führt zu einer Normalisierung des Blutflusses, zur Auflösung von Erythrozytenaggregaten und zu einer besseren Sauerstoffversorgung. Auf diese Weise schützt Daflon® die Mikrozirkulation und vermindert Kapillarschäden.14-16

In der vorliegenden Studie wurde versucht, die Wirksamkeit und Sicherheit von Daflon® bei der Behandlung wiederkehrender idiopathischer Epistaxis zu bewerten. Die Gründe für den Einsatz von Daflon® basierten auf der zuvor vorgeschlagenen Venenerkrankung, die der Epistaxis zugrunde liegt, sowie auf der bekannten positiven Wirkung von Daflon® bei der Behandlung dieses Problems. Wir stellten fest, dass die Verabreichung von Daflon® über einen Monat oder drei Monate zu einer signifikanten Verbesserung unserer Indikatoren für die Kontrolle der Epistaxis führte, einschließlich der Anzahl der Patienten, die eine Notaufnahme aufsuchten, und derjenigen, die nach dem Scheitern einer leichten Nasenpackung kauterisiert werden mussten, im Vergleich zur Kontrollgruppe. Auch der Schweregrad der Epistaxis, wie er durch den ESS definiert ist, war am Ende jeder Behandlungsperiode im Vergleich zum Schweregrad vor der Behandlung deutlich geringer. Die dreimonatige Anwendung von Daflon® war jedoch im Vergleich zur einmonatigen Verabreichung mit einer signifikant besseren Kontrolle der Epistaxis bei der 1-Jahres-Nachbeobachtung verbunden.

Obwohl der ESS nicht für die Bewertung von Fällen nicht-hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasien validiert wurde, haben wir diese Bewertungsskala für Fälle idiopathischer Epistaxis aus zwei Gründen übernommen. Erstens können die Items dieses Fragebogens auf alle Fälle von rezidivierender Epistaxis angewendet werden. Zweitens steht die idiopathische Epistaxis der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie nahe, da die zugrundeliegende Pathologie auf eine Störung der Gefäßwand zurückzuführen ist, wodurch die Epistaxis rezidivierend und spontan auftritt.

Galley und Thiollet17 untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von Daflon® bei 100 Patienten mit symptomatischer Kapillarfragilität in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie. Sie stellten fest, dass die Kapillarresistenz in der Daflon®-Gruppe in den Wochen 4 und 6 signifikant höher war. Dies führte zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome der Kapillarfragilität einschließlich spontaner Ekchymosen, Epistaxis, Purpura, Petechien, Zahnfleischbluten, Metrorrhagie und Bindehautblutungen bei den mit Daflon® behandelten Patienten (P < .001). Daflon® war gut verträglich mit einer vergleichbaren Nebenwirkungsrate in beiden Gruppen.17

Die meisten der veröffentlichten Artikel erörterten die Rolle von Daflon® bei der Behandlung chronischer Venenleiden des Plexus anorectalis und der unteren Extremitäten, wobei der Schwerpunkt auf der Behandlung von Hämorrhoiden, Krampfadern und venösen Ulzera lag. Aufgrund des von Maldina beschriebenen Zusammenhangs zwischen chronischer Veneninsuffizienz und rezidivierender Epistaxis aus dem Gebiet von Kiesselbach wurden die folgenden Studien überprüft, um die therapeutische Wirksamkeit von Daflon® mit der Begründung für seine Verwendung bei rezidivierender idiopathischer Epistaxis zu erläutern.

Godeberge18 führte eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie durch, um die Wirksamkeit von Daflon® 500 mg bei der Behandlung von akuten und chronischen Symptomen von Hämorrhoiden bei 120 Patienten zu beurteilen. Dauer und Schwere der Blutungen waren in der Daflon®-Gruppe signifikant geringer als in der Kontrollgruppe (P < .01).18 Im selben Jahr untersuchte Cospite 100 Patienten mit akutem Hämorrhoidalanfall, die nach dem Zufallsprinzip in zwei parallele Gruppen eingeteilt und unter Doppelblindbedingungen mit Daflon® 500 mg oder Placebo behandelt wurden. Insgesamt war die Verbesserung der Symptome, einschließlich der Blutungen, in der Daflon®-Gruppe signifikant größer als in der Placebo-Gruppe.19 Ho et al.20 führten eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie durch, um die Auswirkungen von Daflon® 500 mg auf Blutungen nach Hämorrhoidektomie zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass das Risiko von Nachblutungen nach einer Hämorrhoidektomie mit Daflon® reduziert wird.20 Im Jahr 2000 verglichen Ho et al. in einer randomisierten kontrollierten Studie MPFF mit Gummibandligatur und Fasern allein bei der Behandlung von blutenden Hämorrhoiden. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass mikronisierte gereinigte Flavonidfraktion in Verbindung mit Ballaststoffen Blutungen aus nicht prolabierten Hämorrhoiden schnell und sicher linderte.21 Misra und Parshad22 führten eine randomisierte Doppelblindstudie durch, in der sie die Behandlung mit MPFF im Vergleich zu Placebo bei 100 ambulanten Patienten untersuchten, die sich zur Behandlung akuter innerer Hämorrhoiden von weniger als drei Tagen Dauer vorstellten. Sie stellten fest, dass MPFF zu einem raschen Stillstand der Blutung und einem geringeren Rückfallrisiko führte.22

Im Jahr 2002 untersuchte Meshikhes 268 Patienten mit Hämorrhoidalsymptomen in einer multizentrischen, nicht randomisierten Beobachtungsstudie ohne Placebo-Arm. Sie fanden eine statistisch signifikante Verbesserung (P < .001) aller Hämorrhoidalsymptome (Schmerzen, Schweregefühl, Blutungen, Juckreiz und analer Ausfluss) nach der Behandlung mit Daflon®.23 Jiang und Cao24 untersuchten die Wirksamkeit und Verträglichkeit von MPFF bei Symptomen und Anzeichen eines akuten Hämorrhoidalleidens. Sie stellten fest, dass MPFF das Ausmaß von Schmerzen und Blutungen bei den ausgewählten Probanden dieser Studie mit akuten Hämorrhoiden signifikant verringerte.24

Weitere Studien haben die signifikante Wirksamkeit von Daflon® bei der Behandlung der chronischen Veneninsuffizienz der unteren Gliedmaßen mit Linderung von Schmerzen, Schweregefühl, venösen Geschwüren und Ödemen gezeigt, wie Gohel und Davies,25 Rabe et al.,26 und die systematische Übersichtsarbeit mit einer Meta-Analyse von 7 randomisierten Studien von Kakkos und Nicolaidesic aus dem Jahr 2018, in der festgestellt wurde, dass MPFF auf der Grundlage qualitativ hochwertiger Belege hochwirksam bei der Verbesserung von Beinsymptomen, Ödemen und Lebensqualität bei Patienten mit chronischer venöser Insuffizienz war.27

In der aktuellen Studie traten bei einer kleinen Anzahl von Patienten beider Gruppen (8 bzw. 10 Patienten) begrenzte Nebenwirkungen in Form von Magenverstimmung auf, die durch antidyspeptische Maßnahmen leicht in den Griff zu bekommen waren. Es gab keinen Zusammenhang zwischen der Dauer der Behandlung und dem Auftreten von Nebenwirkungen. Meyer28 bewertete die Sicherheit von Daflon® durch die Analyse klinischer Studien, die internationale wissenschaftliche Anforderungen erfüllten und mehr als 2850 Patienten erfassten, die mit Daflon® 500 mg in der Dosierung von 2 Tabletten pro Tag über einen Zeitraum von 6 Wochen bis 1 Jahr behandelt wurden. Der Anteil der Patienten mit Nebenwirkungen (10 % der Behandelten), die im Wesentlichen gastrointestinaler oder autonomer Natur sind und zu einer Rate von nur 1,1 % Studienabbrüchen führen, ist geringer als bei 225 Patienten, die in kontrollierten Studien ein Placebo erhielten (13,9 %). Die bereits kurzfristig bestätigte zufriedenstellende klinische Akzeptanz wurde auch bei der Langzeitbehandlung festgestellt. Die hämodynamischen Parameter (systolischer und diastolischer Blutdruck) sowie die Laborparameter (Hämatologie, Leber- und Nierenfunktion und Stoffwechsel) wurden auch durch eine längere Behandlung über ein Jahr bei einer Dosierung von 2 Tabletten pro Tag nicht beeinflusst.28

Zu den Einschränkungen dieser Studie gehört das Fehlen eines Placebos in der Kontrollgruppe. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass ein Placebo-Präparat mit der gleichen Farbe, Größe und dem gleichen Gewicht wie das Zielpräparat hergestellt werden muss. Dieses war für diese Studie nicht verfügbar, da keine Kommunikation mit dem Hersteller von Daflon® möglich war, um Interessenkonflikte zu vermeiden. Der Autor wählte „keine Behandlung“ für die Kontrollgruppe in dieser Studie auf der Grundlage der endgültigen Schlussfolgerung einer von der Cochrane Collaboration veröffentlichten systematischen Übersichtsarbeit, die besagt, dass es keinen Beweis dafür gibt, dass Placebo-Interventionen im Allgemeinen klinisch wichtige Auswirkungen haben.29 Eine weitere Einschränkung der Studie ist die fehlende Verblindung in dieser offenen Studie. Obwohl der Autor wusste, in welchem Studienarm sich der Patient befand, war er nicht in der Lage, in die in der Notaufnahme seines Krankenhauses angebotene Behandlungsstrategie einzugreifen, da er nicht für die Behandlung von Notfällen zuständig war. Der Autor verwendete die Krankenakten, die für jeden Patienten in der Notaufnahme dokumentiert wurden, in der der Patient vorstellig wurde.

Die Stärke unserer Studie ist die neuartige Verwendung von Daflon® zur Behandlung von Epistaxis. Es sind jedoch weitere Studien an verschiedenen Zentren erforderlich, um die Ergebnisse unserer Studie zu untermauern. Die therapeutische Wirksamkeit von Daflon® bei der Behandlung von Epistaxis zeigt, dass eine Sirupform des Medikaments erforderlich ist, um seine Anwendung in der pädiatrischen Altersgruppe zu erleichtern.