Die Entwicklung von Katechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmern als Zusatztherapie zu Levodopa und aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC)-Hemmern bei der Parkinson-Krankheit begann in den späten 1950er Jahren. Die Inhibitoren der ersten Generation wurden mit toxischen Eigenschaften in Verbindung gebracht: Sie lösten Krampfanfälle aus oder waren lebertoxisch. Keiner von ihnen wurde in den klinischen Einsatz gebracht. Die Inhibitoren der zweiten Generation, Entacapon und Tolcapon, werden seit über einem Jahrzehnt klinisch eingesetzt, und einige neue Inhibitoren befinden sich in der Entwicklung. Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Entacapon und Tolcapon sind dopaminerger Natur und hängen von der gleichzeitigen Einnahme von Levodopa ab, doch sind die Symptome im Allgemeinen mäßig oder leicht. Unter den nicht-dopaminergen unerwünschten Wirkungen von Entacapon und Tolcapon ist die Diarrhoe die häufigste. In der klinischen Anwendung hat sich Entacapon als sicher erwiesen, während für Tolcapon strenge Vorschriften für die Überwachung der Leberenzyme gelten, da in den ersten Jahren einige Fälle von Hepatotoxizität auftraten, von denen drei tödlich endeten. Der Mechanismus der tolcaponinduzierten Lebertoxizität wurde sowohl in vitro als auch in vivo untersucht, doch gibt es derzeit keine klare Antwort. In den behördlich vorgeschriebenen Tierversuchen erwiesen sich beide Inhibitoren als sicher, ohne dass über Toxizität berichtet wurde. Auch Nebicapon, der jüngste Hemmstoff der zweiten Generation in der klinischen Erprobung, hat beim Menschen einige Erhöhungen der Leberenzyme gezeigt. Neue Hemmstoffe mit einer anderen Struktur als die Nitrocatechine befinden sich in der Entwicklung. Es wurden keine Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der COMT-Hemmung als solcher gemeldet. COMT-Knockout-Mäuse sind aufgrund der totalen COMT-Hemmung fruchtbar, ohne dass es zu Krankheiten kommt.