Das von diesem Gen kodierte Protein ist eine Art interzelluläres Adhäsionsmolekül, das ständig in geringen Konzentrationen in den Membranen von Leukozyten und Endothelzellen vorhanden ist. Nach Stimulation durch Zytokine steigen die Konzentrationen stark an. ICAM-1 kann durch Interleukin-1 (IL-1) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) induziert werden und wird von Gefäßendothel, Makrophagen und Lymphozyten exprimiert. ICAM-1 ist ein Ligand für LFA-1 (Integrin), einen auf Leukozyten befindlichen Rezeptor. Wenn sie aktiviert werden, binden sich Leukozyten über ICAM-1/LFA-1 an Endothelzellen und wandern dann in das Gewebe ein. LFA-1 wurde auch in einer löslichen Form gefunden, die ICAM-1 zu binden und zu blockieren scheint.
Rolle bei der ZellsignalisierungEdit
ICAM-1 ist ein Endothel- und Leukozyten-assoziiertes Transmembranprotein, das seit langem für seine Bedeutung bei der Stabilisierung von Zell-Zell-Interaktionen und der Erleichterung der endothelialen Transmigration von Leukozyten bekannt ist. In jüngerer Zeit wurde ICAM-1 als eine Stelle für den zellulären Eintritt des humanen Rhinovirus charakterisiert. Aufgrund dieser Assoziationen mit Immunreaktionen wurde die Hypothese aufgestellt, dass ICAM-1 bei der Signaltransduktion eine Rolle spielen könnte. Die Ligation von ICAM-1 führt zu proinflammatorischen Effekten wie der Rekrutierung entzündlicher Leukozyten durch Signalkaskaden, an denen eine Reihe von Kinasen, darunter die Kinase p56lyn, beteiligt sind.
Andere FunktionenBearbeiten
ICAM-1 und lösliches ICAM-1 haben antagonistische Wirkungen auf die Tight Junctions, die die Blut-Hoden-Schranke bilden, und spielen somit eine wichtige Rolle bei der Spermatogenese.
Das Vorhandensein von schwerer Glykosylierung und andere strukturelle Merkmale von ICAM-1 verleihen dem Protein Bindungsstellen für zahlreiche Liganden. ICAM-1 besitzt Bindungsstellen für eine Reihe von immun-assoziierten Liganden. Insbesondere bindet ICAM-1 an Makrophagen-Adhäsions-Ligand-1 (Mac-1; ITGB2 / ITGAM), Leukozyten-Funktions-assoziiertes Antigen-1 (LFA-1) und Fibrinogen. Diese drei Proteine werden im Allgemeinen auf Endothelzellen und Leukozyten exprimiert und binden an ICAM-1, um die Transmigration von Leukozyten durch vaskuläre Endothelien bei Prozessen wie Extravasation und Entzündungsreaktion zu erleichtern. Aufgrund dieser Bindungseigenschaften wurde ICAM-1 klassischerweise die Funktion der interzellulären Adhäsion zugeschrieben.
Forscher begannen, die Rolle von ICAM-1 als einfaches Adhäsionsmolekül in Frage zu stellen, als sie entdeckten, dass ICAM-1 als Bindungsstelle für den Eintritt der Hauptgruppe der menschlichen Rhinoviren (HRV) in verschiedene Zelltypen dient. ICAM-1 wurde auch für seine Affinität zu Plasmodium falciparum-infizierten Erythrozyten (PFIE) bekannt, was die Rolle von ICAM-1 bei Infektionskrankheiten weiter verdeutlichte.
Nachdem die Rolle von ICAM-1 bei der Zell-Zell-Adhäsion, Extravasation und Infektion besser verstanden wurde, wurde eine mögliche Rolle von ICAM-1 bei der Signaltransduktion vermutet. Die meisten Arbeiten, die sich in den letzten Jahren mit ICAM-1 befasst haben, konzentrierten sich auf diese zentrale Frage sowie auf damit verbundene Fragen. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass für den Fall, dass die ICAM-1-Signaltransduktion tatsächlich stattfindet, der Mechanismus dieser Signalübertragung, die Bedingungen und die Umgebung, in der die Signalübertragung stattfindet, sowie die biologischen Endpunkte der beteiligten Signalkaskaden identifiziert werden müssten. Über seine klassisch beschriebenen Funktionen als Adhäsions- und virales Eintrittsmolekül hinaus wurde ICAM-1 nun überzeugend als Signalübertragungsmolekül charakterisiert. Darüber hinaus scheinen die signalübertragenden Funktionen von ICAM-1 in erster Linie mit proinflammatorischen Signalwegen verbunden zu sein. Insbesondere scheint die ICAM-1-Signalübertragung eine Rekrutierung von entzündlichen Immunzellen wie Makrophagen und Granulozyten zu bewirken.
ICAM-1 könnte auch an einer positiven Rückkopplungsschleife beteiligt sein und mit ICAM-2 konkurrieren, um ein entzündungsförderndes Umfeld aufrechtzuerhalten, das die Transmigration von Leukozyten ins Endothel begünstigt. Sowohl auf der mRNA- als auch auf der Proteinebene wurde festgestellt, dass die Ligation von ICAM-1 die eigene Expression von ICAM-1 in einer positiven Rückkopplungsschleife hochreguliert. Außerdem wurde festgestellt, dass die mRNA- und Proteinexpression von RANTES durch die ICAM-1-Ligatur hochreguliert wird. RANTES (Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted) ist ein Zytokin, das als Entzündungsmediator chemotaktisch für eine Vielzahl von entzündlichen Immunzellen wie Granulozyten und Makrophagen wirkt. Es muss jedoch noch viel Arbeit geleistet werden, um die Signalübertragung von ICAM-1 vollständig zu charakterisieren. Die Beziehung zwischen den ICAM-1- und ICAM-2-Signalumgebungen geht über eine bloße Korrelation nicht hinaus; eine Studie, die die ICAM-Signalübertragung mit der tatsächlichen Modulation einer entzündlichen Umgebung in vivo verbindet, muss noch durchgeführt werden. Die netzartige Natur der Signalkaskaden macht es erforderlich, dass die nachgeschalteten Effektoren der ICAM-1-vermittelten Signalübertragung durch verschiedene Kinasen wie p56lyn, Raf-1 und die MAPKs weitgehend unbekannt sind. Eine gründlichere Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen diesen Signalmolekülen könnte weiteres Licht auf die biologischen Endpunkte werfen, die durch die ICAM-1-Ligation und die Signaltransduktion entstehen.