Proteinet som kodas av denna gen är en typ av intercellulär adhesionsmolekyl som ständigt förekommer i låga koncentrationer i membranen hos leukocyter och endotelceller. Vid cytokinstimulering ökar koncentrationerna kraftigt. ICAM-1 kan induceras av interleukin-1 (IL-1) och tumörnekrosfaktor (TNF) och uttrycks av kärlendotel, makrofager och lymfocyter. ICAM-1 är en ligand för LFA-1 (integrin), en receptor som finns på leukocyter. När de aktiveras binder leukocyter till endotelceller via ICAM-1/LFA-1 och transmigrerar sedan in i vävnader. LFA-1 har också hittats i en löslig form, som verkar binda och blockera ICAM-1.
Roll i cellsignaleringEdit
ICAM-1 är ett endotel- och leukocytassocierat transmembranprotein som länge varit känt för sin betydelse för att stabilisera cell-cellinteraktioner och underlätta leukocyternas endoteltransmigration. På senare tid har ICAM-1 karakteriserats som en plats där humant rhinovirus kan ta sig in i cellerna. På grund av dessa kopplingar till immunsvar har man antagit att ICAM-1 skulle kunna fungera i signaltransduktionen. ICAM-1-ligering ger proinflammatoriska effekter, t.ex. rekrytering av inflammatoriska leukocyter, genom signalering via kaskader som involverar ett antal kinaser, däribland kinaset p56lyn.
Andra funktionerRedigera
ICAM-1 och lösligt ICAM-1 har antagonistiska effekter på de täta korsningar som bildar barriären mellan blod och testiklar och spelar därmed en viktig roll i spermatogenesen.
Närvaron av tung glykosylering och andra strukturella egenskaper hos ICAM-1 lånar ut proteinets bindningsställen för många ligander. ICAM-1 har bindningsställen för ett antal immunassocierade ligander. ICAM-1 binder särskilt till makrofagadhesionsligand-1 (Mac-1; ITGB2 / ITGAM), leukocytfunktionsassocierat antigen-1 (LFA-1) och fibrinogen. Dessa tre proteiner uttrycks i allmänhet på endotelceller och leukocyter, och de binder till ICAM-1 för att underlätta leukocyters transmigration över vaskulära endotelceller i processer som extravasering och inflammatorisk reaktion. Som ett resultat av dessa bindningsegenskaper har ICAM-1 klassiskt tilldelats funktionen intercellulär vidhäftning.
Forskare började ifrågasätta ICAM-1:s roll som en enkel vidhäftningsmolekyl när de upptäckte att ICAM-1 tjänar som bindningsställe för inträde av huvudgruppen av humant rhinovirus (HRV) i olika celltyper. ICAM-1 blev också känt för sin affinitet för plasmodium falciparum-infekterade erytrocyter (PFIE), vilket gav ICAM-1 en större roll i infektionssjukdomar.
Med ICAM-1:s roll i cellcellsadhesion, extravasering och infektion mer fullständigt förstådd, antogs en potentiell roll för ICAM-1 i signaltransduktion. Det mesta av det arbete som rör ICAM-1 under de senaste åren har fokuserat på denna centrala fråga samt relaterade frågor. Forskarna resonerade att om ICAM-1-signaltransduktion skulle visa sig förekomma, skulle det vara nödvändigt att identifiera mekanismen för denna signalering, de förhållanden och den miljö där signalering skulle förekomma och de biologiska slutpunkterna för eventuella signaleringskaskader som är involverade. Utöver sina klassiskt beskrivna funktioner som adhesionsmolekyl och molekyl för virusinträde har ICAM-1 nu på ett övertygande sätt karakteriserats som en molekyl som har en roll i signaltransduktion. Dessutom verkar ICAM-1:s signalöverföringsfunktioner i första hand vara förknippade med proinflammatoriska vägar. ICAM-1-signalering tycks särskilt ge upphov till rekrytering av inflammatoriska immunceller som makrofager och granulocyter.
ICAM-1 kan också delta i en positiv återkopplingsslinga och konkurrera med ICAM-2 för att upprätthålla en proinflammatorisk miljö som gynnar leukocyternas endoteliska transmigration. På både mRNA- och proteinuttrycksnivå visade sig ICAM-1-ligering uppreglera ICAM-1:s eget uttryck i en positiv återkopplingsslinga. Dessutom visade det sig att uttrycket av RANTES mRNA och protein också uppreglerades av ICAM-1-ligering. RANTES, eller Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted, är en cytokin som är en inflammatorisk mediator som är kemotaktisk för en rad olika inflammatoriska immunceller som granulocyter och makrofager. Mycket arbete återstår dock att göra för att fullt ut karakterisera ICAM-1:s signalering. Förhållandet mellan ICAM-1- och ICAM-2-signalmiljöer har inte fastställts utöver ren korrelation; en studie som kopplar ICAM-signalering till faktisk modulering av en inflammatorisk miljö in vivo har ännu inte genomförts. Signaleringskaskadernas retikulära karaktär kräver att nedströms effektorer av ICAM-1-medierad signalering genom olika kinaser, inklusive p56lyn, Raf-1 och MAPK:erna, är till stor del okända. En grundligare studie av korsverkan mellan dessa signalmolekyler kan kasta ytterligare ljus över de biologiska slutpunkter som produceras av ICAM-1-ligering och signaltransduktion.