Udviklingen af catechol-O-methyltransferase (COMT)-hæmmere til supplerende behandling af levodopa og aromatisk L-aminosyre-decarboxylase (AADC)-hæmmere ved Parkinsons sygdom begyndte i slutningen af 1950’erne. Den første generation af inhibitorer var forbundet med toksiske egenskaber: de fremkaldte kramper, eller de var giftige for leveren. Ingen af dem blev taget i klinisk brug. Andengenerationshæmmerne entacapon og tolcapon har nu været i klinisk brug i over et årti, og nogle nye hæmmere er under udvikling. De vigtigste bivirkninger ved brugen af entacapon og tolcapon er dopaminergiske og afhængige af den samtidige brug af levodopa, men symptomerne er generelt moderate eller milde. Blandt de ikke-dopaminerge bivirkninger er diarré den mest fremtrædende af dem, der fremkaldes af både entacapon og tolcapon. Ved klinisk brug har entacapon været sikkert, men tolcapon er underlagt strenge regler om overvågning af leverenzymer, da der i de første år optrådte nogle få tilfælde af hepatotoksicitet, hvoraf tre havde dødelig udgang. Mekanismen bag tolcapon-induceret levertoksicitet er blevet evalueret både in vitro og in vivo, men der findes ikke noget klart svar på nuværende tidspunkt. I de lovpligtige dyreforsøg har begge inhibitorer været sikre uden rapporteret toksicitet. Også nebicapon, den seneste af andengenerationshæmmerne i kliniske forsøg, har vist visse leverenzymforhøjelser hos mennesker. Nye inhibitorer med en anden struktur end nitrocatecholer er under udvikling. Der er ikke blevet rapporteret om sikkerhedsproblemer i forbindelse med COMT-hæmning som sådan. COMT knockout-mus er fertile uden nogen patologi som følge af den totale COMT-hæmning.