Proteinet, som dette gen koder for, er en type intercellulært adhæsionsmolekyle, der konstant findes i lave koncentrationer i leukocytternes og endothelcellernes membraner. Ved cytokinstimulering stiger koncentrationerne kraftigt. ICAM-1 kan induceres af interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor (TNF) og udtrykkes af det vaskulære endothel, makrofager og lymfocytter. ICAM-1 er en ligand for LFA-1 (integrin), en receptor, der findes på leukocytter. Når de aktiveres, binder leukocytter sig til endothelcellerne via ICAM-1/LFA-1 og transmigrerer derefter ind i vævene. LFA-1 er også fundet i en opløselig form, som synes at binde og blokere ICAM-1.
Rolle i cellesignaleringRediger
ICAM-1 er et endothel- og leukocyt-associeret transmembranprotein, der længe har været kendt for sin betydning for stabilisering af celle-celle-interaktioner og for at lette leukocytternes endotheltransmigration. For nylig er ICAM-1 blevet karakteriseret som et sted, hvor humant rhinovirus kan trænge ind i cellerne. På grund af disse forbindelser med immunreaktioner er det blevet antaget, at ICAM-1 kunne fungere i forbindelse med signaltransduktion. ICAM-1-ligering giver proinflammatoriske virkninger som f.eks. rekruttering af inflammatoriske leukocytter ved at signalere gennem kaskader, der involverer en række kinaser, herunder kinasen p56lyn.
Andre funktionerRediger
ICAM-1 og opløseligt ICAM-1 har antagonistiske virkninger på de tætte junctions, der danner blod-testis-barrieren, og spiller således en vigtig rolle i spermatogenese.
Forsekomsten af tung glykosylering og andre strukturelle egenskaber ved ICAM-1 udlåner proteinets bindingssteder til talrige ligander. ICAM-1 besidder bindingssteder for en række immunassocierede ligander. ICAM-1 binder bl.a. til makrofagadhæsionsligand-1 (Mac-1; ITGB2 / ITGAM), leukocytfunktionsassocieret antigen-1 (LFA-1) og fibrinogen. Disse tre proteiner udtrykkes generelt på endothelceller og leukocytter, og de binder til ICAM-1 for at lette transmigrationen af leukocytter gennem vaskulære endotheler i processer som ekstravasation og inflammatorisk respons. Som følge af disse bindingsegenskaber er ICAM-1 klassisk blevet tildelt funktionen intercellulær adhæsion.
Forskere begyndte at sætte spørgsmålstegn ved ICAM-1’s rolle som et simpelt adhæsionsmolekyle efter at have opdaget, at ICAM-1 tjener som bindingssted for indtrængning af hovedgruppen af humant rhinovirus (HRV) i forskellige celletyper. ICAM-1 blev også kendt for sin affinitet for plasmodium falciparum-inficerede erytrocytter (PFIE), hvilket gav ICAM-1 en større rolle i infektionssygdomme.
Med ICAM-1’s roller i celle-celleadhæsion, ekstravasation og infektion mere forstået, blev der opstillet en hypotese om en potentiel rolle for ICAM-1 i signaltransduktion. Det meste af arbejdet med ICAM-1 i de seneste år har fokuseret på dette centrale spørgsmål samt på beslægtede spørgsmål. Forskerne tænkte, at hvis ICAM-1-signaltransduktion skulle vise sig at forekomme, ville det være nødvendigt at identificere mekanismen for denne signalering, de betingelser og det miljø, hvor signalering ville finde sted, og de biologiske slutpunkter for eventuelle involverede signalkaskader. Ud over de klassisk beskrevne funktioner som et adhæsions- og viralt adgangsmolekyle er ICAM-1 nu på overbevisende vis blevet karakteriseret som værende i besiddelse af en rolle i signaltransduktion. Desuden synes ICAM-1’s signaltransducerende funktioner primært at være forbundet med proinflammatoriske veje. Især synes ICAM-1-signalering at medføre rekruttering af inflammatoriske immunceller som f.eks. makrofager og granulocytter.
ICAM-1 kan også deltage i et positivt feedbackloop og konkurrere med ICAM-2 om at opretholde et proinflammatorisk miljø, der fremmer leukocytternes endotheltransmigration. På både mRNA- og proteinudtryksniveauet blev det konstateret, at ICAM-1-ligering opregulerer ICAM-1’s egen ekspression i et positivt feed-back loop. Desuden blev det konstateret, at ekspressionen af RANTES mRNA og protein også blev opreguleret af ICAM-1-ligering. RANTES, eller Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted, er et cytokin, som er en inflammatorisk mediator, der er kemotaktisk for en række inflammatoriske immunceller såsom granulocytter og makrofager. Der er dog stadig meget arbejde tilbage med hensyn til en fuldstændig karakterisering af ICAM-1’s signalering. Forholdet mellem ICAM-1- og ICAM-2-signaleringsmiljøer er ikke blevet fastlagt ud over blot korrelation; der er endnu ikke gennemført en undersøgelse, der forbinder ICAM-signalering med faktisk modulation af et inflammatorisk miljø in vivo. Signaleringskaskadernes retikulære karakter gør det nødvendigt, at downstream-effektorer af ICAM-1-medieret signalering gennem forskellige kinaser, herunder p56lyn, Raf-1 og MAPK’erne, er stort set ukendte. En mere grundig undersøgelse af krydstalk mellem disse signalmolekyler kan kaste yderligere lys over de biologiske slutpunkter, der produceres af ICAM-1-ligering og signaltransduktion.