VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet “Forholdsregler”

Forholdsregler

Diarré

Diarré har resulteret i dehydrering med eller uden nedsat nyrefunktion i hele den kliniske erfaring; nogle tilfælde har været dødelige. Grad 3-4 diarré opstod hos 697 (16 %) af de 4257 patienter, der fik GILOTRIF i 44 kliniske forsøg. I LUX-Lung 3 forekom diarré hos 96 % af de patienter, der blev behandlet med GILOTRIF (n=229), hvoraf 15 % var af grad 3 i sværhedsgrad og forekom inden for de første 6 uger. Nyreforstyrrelser som følge af diarré opstod hos 6 % af de patienter, der blev behandlet med GILOTRIF, hvoraf 1,3 % var af grad 3. I LUX-Lung 8 forekom diarré hos 75 % af de patienter, der blev behandlet med GILOTRIF (n=392), hvoraf 10 % var af grad 3 i sværhedsgrad og 0,8 % var af grad 4 i sværhedsgrad. Nyreforringelse som følge af diarré optrådte hos 7 % af de patienter, der blev behandlet med GILOTRIF, hvoraf 2 % var af grad 3 .

For patienter, der udvikler langvarig grad 2-diarré af mere end 48 timer eller større end eller lig med grad 3-diarré, tilbageholdes GILOTRIF, indtil diarréen forsvinder til grad 1 eller mindre, og GILOTRIF genoptages med passende dosisreduktion . Giv patienterne et middel mod diarré (f.eks, loperamid) til selvadministration ved diarréens begyndelse og instruer patienterne om at fortsætte antidiarrébehandlingen, indtil løs afføring ophører i 12 timer.

Buløse og eksfolierende hudlidelser

Grad 3 kutanreaktioner, karakteriseret ved bullous, blærer og eksfolierende hudlæsioner, forekom hos 0,2 % af de 4257 patienter, der fik GILOTRIF på tværs af de kliniske forsøg. I LUX-Lung 3 var den samlede forekomst af kutanreaktioner bestående af udslæt, erytem og akneformet udslæt 90 %, og forekomsten af grad 3 kutanreaktioner var 16 %. Desuden var incidensen af grad 1-3 palmar-plantar erytrodysesthesis syndrom 7 %. I LUX-Lung 8 var den samlede forekomst af kutanreaktioner bestående af udslæt, erytem og akneformet udslæt 70 %, og forekomsten af grad 3-kutanreaktioner var 7 %. Desuden var incidensen af grad 1-3 palmar-plantar erytrodysæstesisyndrom 1,5 % .

Sæt GILOTRIF ud af drift hos patienter, der udvikler livstruende bulløse, blæretærende eller eksfolierende hudlæsioner. For patienter, der udvikler langvarige grad 2-kutane bivirkninger, der varer mere end 7 dage, intolerable grad 2-kutane reaktioner eller grad 3-kutane reaktioner, skal GILOTRIF tilbageholdes, indtil bivirkningen forsvinder til grad 1 eller mindre, og GILOTRIF genoptages med passende dosisreduktion .

Postmarketing-tilfælde, der stemmer overens med toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og Stevens Johnson syndrom (SJS), er blevet rapporteret hos patienter, der modtager GILOTRIF. Tilfældene af TEN og SJS bulløse hudreaktioner skyldes en anden og særskilt toksicitetsmekanisme end de bulløse hudlæsioner, der er sekundære til lægemidlets farmakologiske virkning på den epidermale vækstfaktorreceptor. Afbryd GILOTRIF, hvis der er mistanke om TEN eller SJS.

Interstitiel lungesygdom

Interstitiel lungesygdom eller ILD-lignende bivirkninger (f.eks. lungeinfiltration, pneumonitis, akut respiratorisk distress syndrom eller allergisk alveolitis) forekom hos 1,6 % af de 4257 patienter, der fik GILOTRIF på tværs af de kliniske forsøg; af disse var 0,4 % dødelige. Forekomsten af ILD syntes at være højere hos asiatiske patienter (2,3 %; 38/1657) sammenlignet med hvide patienter (1,0 %; 23/2241). I LUX-Lung 3 var forekomsten af ILD af grad ≥3 ILD 1,3 % og resulterede i død hos 1 % af de GILOTRIF-behandlede patienter. I LUX-Lung 8 var incidensen af grad ≥3 ILD 0,9 % og resulterede i død hos 0,8 % af de GILOTRIF-behandlede patienter.

Hold GILOTRIF tilbage under evaluering af patienter med mistanke om ILD og seponer GILOTRIF hos patienter med bekræftet ILD .

Hepatisk toksicitet

I 4257 patienter, der modtog GILOTRIF i kliniske forsøg, havde 9,7 % af dem afvigelser i leverprøverne, hvoraf 0,2 % var dødelige. I LUX-Lung 3 forekom der levertest-afvigelser af enhver grad hos 17,5 % af de patienter, der blev behandlet med GILOTRIF, hvoraf 3,5 % havde levertest-afvigelser af grad 3-4. I LUX-Lung 8 optrådte levertest abnormiteter af enhver grad hos 6 % af de patienter, der blev behandlet med GILOTRIF, hvoraf 0,2 % havde grad 3-4 levertest abnormiteter.

Opnå regelmæssig levertestning hos patienter under behandling med GILOTRIF. Afhold GILOTRIF hos patienter, der udvikler forværring af leverfunktionen . Hos patienter, der udvikler alvorlig leverforringelse, mens de tager GILOTRIF, skal behandlingen afbrydes.

Gastrointestinal perforation

Gastrointestinal perforation, herunder fatale tilfælde, er forekommet med GILOTRIF. Gastrointestinal perforation er blevet rapporteret hos 0,2 % af patienter behandlet med GILOTRIF blandt 3213 patienter fordelt på 17 randomiserede kontrollerede kliniske forsøg. Patienter, der samtidig modtager kortikosteroider, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) eller anti-angiogene midler, eller patienter med stigende alder eller som har en underliggende historie med gastrointestinal ulceration, underliggende divertikulær sygdom eller tarmmetastaser, kan have en øget risiko for perforation.

Permanent seponere GILOTRIF hos patienter, der udvikler gastrointestinal perforation .

Keratitis

Keratitis, karakteriseret som akut eller forværring af øjenbetændelse, tåreflåd, lysfølsomhed, sløret syn, øjensmerter og/eller røde øjne, forekom hos 0,7 % af patienterne behandlet med GILOTRIF blandt 4257 patienter på tværs af kliniske forsøg, hvoraf 0,05 % af patienterne oplevede keratitis af grad 3. Keratitis blev rapporteret hos 2,2 % af patienterne i LUX-Lung 3, med grad 3 hos 0,4 %. I LUX-Lung 8 blev keratitis rapporteret hos 0,3 % af patienterne; der var ingen patienter med ≥Grad 3 keratitis.

Indhold GILOTRIF under evaluering af patienter med mistanke om keratitis, og hvis diagnosen ulcerativ keratitis bekræftes, skal GILOTRIF afbrydes eller seponeres. Hvis keratitis er diagnosticeret, skal fordele og risici ved at fortsætte behandlingen nøje overvejes. GILOTRIF bør anvendes med forsigtighed hos patienter med en historie af keratitis, ulcerativ keratitis eller alvorlig tørre øjne . Brug af kontaktlinser er også en risikofaktor for keratitis og ulceration.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på resultater fra dyreforsøg og dets virkningsmekanisme kan GILOTRIF forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. Administration af afatinib til gravide kaniner under organogenese ved eksponeringer på ca. 0,2 gange eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede dosis på 40 mg dagligt resulterede i embryotoksicitet og, hos kaniner, der viste maternel toksicitet, øgede aborter i sene gestationsstadier. Advisér gravide kvinder og kvinder med reproduktionspotentiale om den potentielle risiko for et foster. Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale at anvende effektiv prævention under behandlingen og i mindst 2 uger efter den sidste dosis GILOTRIF.

Patientrådgivning

Rådgiv patienten at læse den FDA-godkendte patientmærkning (PATIENTINFORMATION).

Diarré

Rådgiv patienterne, at diarré forekommer hos næsten alle patienter, der får GILOTRIF. Informer patienterne om, at diarré kan resultere i dehydrering og nedsat nyrefunktion, hvis den ikke behandles. Rådgiv patienterne, at de skal underrette deres læge, hvis der opstår diarré, og at de straks skal søge lægehjælp ved alvorlig eller vedvarende diarré .

Buløse og eksfolierende hudlidelser

Rådgiv patienterne, at de skal minimere udsættelse for sol med beskyttende tøj og brug af solcreme, mens de tager GILOTRIF .

Interstitiel lungesygdom

Rådgiv patienterne til straks at rapportere nye eller forværrede lungesymptomer eller en kombination af følgende symptomer: åndedrætsbesvær eller åndenød, hoste, feber .

Hepatisk toksicitet

Rådgiv patienterne, at de skal underkastes leverfunktionskontrol med jævne mellemrum. Rådgiv patienterne til straks at rapportere ethvert symptom på et leverproblem .

Gastrointestinal perforation

Rådgiv patienterne, at GILOTRIF kan øge risikoen for gastrointestinal perforation, og at de straks skal søge lægehjælp ved alvorlige mavesmerter .

Keratitis

Rådgiv patienterne til straks at rapportere øjenproblemer (f.eks, øjensmerter, hævelse, rødme, sløret syn eller andre synsforandringer) .

Linkerventrikulær dysfunktion

Rådgive patienterne til straks at kontakte en sundhedspersonale ved en af følgende: nyopstået eller forværring af åndenød eller træningsintolerance, hoste, træthed, hævelse af ankler/ben, hjertebanken eller pludselig vægtøgning .

Instruktioner til indtagelse af GILOTRIF

Rådgive patienterne til at tage GILOTRIF på tom mave mindst 1 time før eller 2 timer efter at have spist . Rådgiv patienterne, at de ikke må tage en glemt dosis inden for 12 timer før den næste dosis.

Embryo-føtal toksicitet

Rådgiv gravide kvinder og kvinder med reproduktionspotentiale, at GILOTRIF kan resultere i fosterskader. Rådgive kvindelige patienter om at kontakte deres sundhedspersonale ved kendt eller formodet graviditet. Advisér kvinder med reproduktivt potentiale om at anvende effektiv prævention under behandling med GILOTRIF og i mindst 2 uger efter den sidste dosis GILOTRIF .

Atmning

Advisér kvinder om ikke at amme under behandling med GILOTRIF og i mindst 2 uger efter den sidste dosis GILOTRIF .

Infertilitet

Advis kvinder og mænd med reproduktionspotentiale om muligheden for nedsat fertilitet som følge af GILOTRIF .

Nonklinisk toksikologi

Karcinogenese, mutagenese, forringet fertilitet

Der er ikke gennemført undersøgelser af afatinibs karcinogenicitet.

Der blev observeret et marginalt respons på afatinib i en enkelt testerstamme i et bakterielt (Ames) mutagenicitetsassay. Der blev ikke identificeret noget mutagent eller genotoksisk potentiale i en in vitro kromosomal aberrationstest ved ikke-cytotoksiske koncentrationer samt i in vivo knoglemarvsmikronukleusassayet, in vivo Comet assayet og et in vivo 4-ugers oralt mutationsstudie i Muta™ Mouse.

I et dedikeret fertilitetsstudie fik han- og hunrotter dagligt afatinib ved oral indgivelse i doser på 4, 6 eller 8 mg/kg. Hos hanner ved doser på 6 mg/kg (omtrent svarende til eksponeringen ved AUC hos patienter ved den anbefalede humane dosis på 40 mg dagligt) eller derover var der en stigning i forekomsten af lavt eller intet sædtal, selv om den samlede fertilitet ikke blev påvirket; faldet i sædtal blev understøttet af fund af øget apoptose i testiklerne og atrofi i sædblærerne og prostata i generelle toksikologiske undersøgelser. Hos hunner ved den høje dosis på 8 mg/kg (ca. 0,63 gange eksponeringen ved AUC hos patienter ved den anbefalede humane dosis på 40 mg dagligt) var der et let fald i antallet af corpora lutea sammen med en let stigning i tab efter implantation på grund af tidlige resorptioner. I en 4-ugers generel toksikologisk undersøgelse havde hunrotter fald i ovarievægten på alle dosisniveauer; organvægten var ikke fuldt ud genoprettet ved udgangen af en 2-ugers restitutionsperiode.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Risikoresumé

Baseret på resultater fra dyreforsøg og dets virkningsmekanisme , kan GILOTRIF forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. Der er ingen tilgængelige data om brugen af GILOTRIF hos gravide kvinder. Administration af afatinib til gravide kaniner under organogenese ved eksponeringer på ca. 0,2 gange eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede dosis på 40 mg dagligt resulterede i embryotoksicitet og, hos kaniner, der viste maternel toksicitet, øgede aborter i sene gestationsstadier (se Data). Advisér en gravid kvinde om den potentielle risiko for et foster.

Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter og abort for den angivne population er ukendt. I den almindelige befolkning i USA er den anslåede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4 % og 15 til 20 %.

Data

Data for dyr

I en undersøgelse af embryo-fosterudvikling hos kaniner blev der ved administration af afatinib til drægtige dyr i doser på 5 mg/kg (ca. 0.2 gange eksponeringen ved AUC ved den anbefalede humane dosis på 40 mg dagligt) eller mere i organogeneseperioden forårsagede øget postimplantationstab og hos dyr, der viste maternel toksicitet, abort i de sene gestationsstadier. I samme undersøgelse blev der ved den høje dosis på 10 mg/kg (ca. 0,7 gange eksponeringen ved AUC ved den anbefalede humane dosis på 40 mg dagligt) konstateret nedsat fostervægt og øget forekomst af løbefødder samt viscerale og dermale variationer. I en undersøgelse af embryo-fosterudvikling hos rotter var der skeletforandringer bestående af ufuldstændige eller forsinkede forbeninger og reduceret fostervægt ved en dosis på 16 mg/kg (ca. det dobbelte af eksponeringen baseret på AUC ved den anbefalede humane dosis på 40 mg dagligt).

Aflastning

Risikoresumé

Der er ingen data om tilstedeværelsen af afatinib i humanmælk eller dets virkninger på det ammede spædbarn eller på mælkeproduktionen. Afatinib var til stede i mælken fra lakterende rotter (se Data). På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn fra GILOTRIF skal kvinder rådes til ikke at amme under behandling med GILOTRIF og i 2 uger efter den sidste dosis.

Data

Afatinib var til stede i mælken fra ammende rotter i koncentrationer, der var 80 og 150 gange højere end dem, der blev fundet i plasma 1 og 6 timer efter indgift.

Hunner og mænd med reproduktionspotentiale

Kontraception

Hunner

GILOTRIF kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale om at anvende effektiv prævention under behandling med GILOTRIF og i mindst 2 uger efter den sidste dosis GILOTRIF .

Infertilitet

Baseret på resultater fra en fertilitetsundersøgelse på dyr kan GILOTRIF reducere fertiliteten hos kvinder og mænd med reproduktivt potentiale. Det vides ikke, om virkningerne på fertiliteten er reversible .

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af GILOTRIF hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

LUX-Lung 3 omfattede ikke et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner.

I LUX-Lung 8 var 53% af de 398 patienter, der blev randomiseret til at modtage afatinib, 65 år eller ældre, og 11% var 75 år eller ældre. I en eksplorativ undergruppeanalyse af LUX-Lung 8 var risikoforholdet for den samlede overlevelse (OS) hos patienter under 65 år 0,68 (95 % CI: 0,55, 0,85) og hos patienter på 65 år eller derover 0,95 (95 % CI: 0,76, 1,19). Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i sikkerhed mellem patienter på 65 år og derover og yngre patienter.

Nyreinsufficiens

Patienter med alvorlig nyreinsufficiens har en højere eksponering for afatinib end patienter med normal nyrefunktion. GILOTRIF administreres med en startdosis på 30 mg en gang dagligt til patienter med svært nedsat nyrefunktion (eGFR 15 til 29 mL/min /1,73 m2 som bestemt ved Modification of Diet in Renal Disease-formel) . Justeringer af startdosis af GILOTRIF er ikke nødvendige hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktionsevne (eGFR 30 til 89 mL/min /1,73 m2). GILOTRIF er ikke blevet undersøgt hos patienter med eGFR <15 mL/min/1,73 m2 eller i dialyse.

Hepatisk svækkelse

GILOTRIF er ikke blevet undersøgt hos patienter med svær (Child Pugh C) hepatisk svækkelse. Justeringer af startdosis af GILOTRIF er ikke nødvendige hos patienter med let (Child Pugh A) eller moderat (Child Pugh B) leverfunktionsnedsættelse . Overvåg nøje patienter med svært nedsat leverfunktion og juster GILOTRIF-dosis, hvis den ikke tolereres.