Signalreceptorer er normalt placeret på celleoverfladen. Det er dog vigtigt at huske, at der er nogle grupper af receptorer, som ikke passer ind i den generelle signaltransduktionsmodel, der er opstillet i figur 2. Det drejer sig om intracellulære receptorer, som binder små eller lipofile molekyler som f.eks. steroidhormoner, der kan krydse cellemembranen. De signalveje, der aktiveres af disse receptorer, synes ret enkle sammenlignet med de andre veje, vi skal beskæftige os med, men de samme principper om ligandbinding, konformationsændring, signalforstærkning, translokation osv. som beskrevet tidligere gælder stadig.

En vigtig familie af intracellulære receptorer er de nukleare receptorer (også kendt som “nukleare hormonreceptorer”), som omfatter receptorer for steroidhormoner, skjoldbruskkirtelhormoner, retinoider og D-vitamin. Selv om liganderne er forskellige i deres strukturelle type, er alle nukleare receptorer strukturelt ens. De er gode eksempler på receptorer med iboende transkriptionel aktivitet (afsnit 1.3), der består af et transkriptionsaktiverende domæne, et DNA-bindingsdomæne og et ligandbindingsdomæne. Deres ligander er alle små og hydrofobiske, og derfor kan de let diffundere gennem plasmamembranen. Receptorerne holdes normalt i en inaktiv konformation af hæmmende proteiner (ofte chaperoner/heat-shock-proteiner). Binding af liganden inducerer en konformationsændring, der får det hæmmende protein til at dissociere sig fra receptoren (figur 27). Receptoren kan derefter translokaliseres til kernen, hvis den var i cytoplasmaet, eller den kan allerede være i kernen; under alle omstændigheder er receptor-ligand-komplekset nu i stand til at binde til specifikke DNA-sekvenser ved hjælp af sit DNA-bindingsdomæne. Bindingen til DNA kan også lettes ved at receptor-ligand-komplekset associeres med andre proteiner (kaldet “coactivatorproteiner”). Den DNA-sekvens, som receptor-ligand-komplekset binder sig til, er en promotorregion for målgenerne; i tilfælde af hormoner kaldes den et “hormonresponselement (HRE)”.

Figur 27 Mekanismen for aktivering af kernereceptorer. (a) Den inaktive receptor, bundet til et hæmmende protein. (b) I receptoren inducerer ligandbindingen, at det ligandbindende domæne lukker sig tæt omkring liganden, hvilket gør det muligt for det hæmmende protein at forlade komplekset. Dette giver mulighed for binding af et coactivatorprotein og deraf følgende binding til et hormonresponselement i DNA-sekvensen og igangsætning af gentranskription.