KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Fenoldopam je rychle působící vazodilatační látka. Je agonistou pro dopaminové receptory typu D1 a se střední afinitou se váže na α2-adrenoceptory. Nemá významnou afinitu k receptorům typu D2, α1 a β-adrenoceptorům, 5HT1 a 5HT2 receptorům ani muskarinovým receptorům. Fenoldopam je racemická směs s R-izomerem odpovědným za biologickou aktivitu. R-izomer má přibližně 250krát vyšší afinitu k receptorům typu D1 než sizomer. V neklinických studiích neměl fenoldopam agonistický účinek na presynaptické D2-podobné dopaminové receptory ani na α- či β-adrenoceptory, ani neovlivňoval aktivitu angiotenzin konvertujícího enzymu. Fenoldopam může zvyšovat plazmatickou koncentraci noradrenalinu.
U zvířat má fenoldopam vazodilatační účinky v koronárních, renálních, mezenterických a periferních tepnách. Všechna cévní lůžka však nereagují na fenoldopam stejně. Vazodilatační účinky byly prokázány u renálních eferentních a aferentních arteriol.
Farmakodynamika
Mírná až středně těžká hypertenze
V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 5 skupinami u 32 pacientů s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí (diastolický krevní tlak mezi 95 a 119 mm Hg), a průměrným výchozím tlakem přibližně 154/98 mm Hg a srdeční frekvencí přibližně 75 tepů za minutu, vedly intravenózní infuze fenoldopamu s fixní rychlostí ke snížení systolického a diastolického krevního tlaku v závislosti na dávce. Infuze byly udržovány při fixní rychlosti po dobu 48 hodin. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 4. Nástup odpovědi byl rychlý při všech rychlostech infuze, přičemž 15minutová odpověď představovala 50 až 100 % hodinové odpovědi ve všech skupinách. U 2 vyšších dávek infuzí se po 48 hodinách objevil náznak částečné tolerance, ale podstatný účinek přetrvával po dobu 48 hodin. Po ukončení infuzí se krevní tlak postupně vrátil na hodnoty před léčbou bez známek rebound. Tato studie naznačuje, že není větší odezva na 0,8 mcg/kg/min než na 0,4 mcg/kg/min.
Tabulka 4: Změna krevního tlaku a srdeční frekvence (průměr ± SE) s fenoldopamem u dospělých s mírnou až střední hypertenzí
| Dávka léku (mcg/kg/min) | |||||
| Placebo n = 7 |
0.04 n = 7 |
0,1 n = 7 |
0,4 n = 5 |
0.8 n = 6 |
|
| 15 minut infuze* | |||||
| Systolický tlak (mmHg) | 0 ± 6 | -15 ± 6 | -19 ± 8 | -.14 ± 4 | -24 ± 6 |
| Diastolický tlak (mmHg) | 0 ± 2 | -5 ± 3 | -12 ± 4 | -15 ± 3 | -20 ± 4 |
| Srdeční frekvence (bpm) | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +5 ± 1 | +16 ± 3 | +19 ± 3 |
| 30 minut infuze* | |||||
| Systolický tlak | -6 ± 5 | -17 ± 6 | -18 ± 6 | -14 ± 8 | -26 ± 6 |
| Diastolický TK | -6 ± 3 | -7 ± 3 | -16 ± 4 | -14 ± 3 | -20 ± 2 |
| Srdeční frekvence | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +10 ± 2 | +18 ± 3 | +23 ± 3 |
| 1 hodina infuze* | |||||
| Systolický tlak | -15 ± 4 | -22 ± 7 | -22 ± 7 | -26 ± 9 | -22 ± 9 |
| Diastolický tlak | -5 ± 3 | -9 ± 2 | -18 ± 4 | -19 ± 4 | -21 ± 1 |
| Srdeční frekvence | +1 ± 3 | +5 ± 2 | +12 ± 3 | +19 ± 4 | +25 ± 4 |
| 4 hodiny infuze* | |||||
| Systolický tlak | -14 ± 5 | -16 ± 9 | -31 ± 15 | -22 ± 11 | -25 ± 7 |
| Diastolický tlak | -14 ± 8 | -8 ± 4 | -19 ± 9 | -25 ± 3 | -20 ± 1 |
| Srdeční frekvence | +5 ± 3 | +6 ± 3 | +10 ± 4 | +21 ± 2 | +27 ± 7 |
| 24 hodin po infuzi* | |||||
| Systolický tlak | -20 ± 6 | -23 ± 8 | -35 ± 7 | -22 ± 6 | -23 ± 11 |
| Diastolický TK | -11 ± 6 | -11 ± 5 | -23 ± 10 | -22 ± 5 | -13 ± 3 |
| Srdeční frekvence | +6 ± 3 | +5 ± 3 | +13 ± 2 | +17 ± 4 | +15 ± 3 |
| 48 hodin infuze* | |||||
| Systolický tlak | -12 ± 8 | -31 ± 6 | -22 ± 8 | -9 ± 6 | -14 ±10 |
| Diastolický TK | -9 ± 5 | -10 ± 6 | -9 ± 7 | -9 ± 2 | -9 ± 3 |
| Srdeční frekvence | +1 ± 2 | 0 ± 4 | +1 ± 4 | +12 ± 3 | +8 ± 3 |
Hypertenzní stavy
V multicentru, randomizovaném, dvojitě zaslepeném srovnání čtyř rychlostí infuze byl fenoldopam podáván jako infuze s konstantní rychlostí 0.01, 0,03, 0,1 a 0,3 mcg/kg/min po dobu až 24 hodin 94 dospělým pacientům, u kterých došlo k hypertenzním urgentním stavům (definovaným jako diastolický krevní tlak ≥120 mmHg s průkazem ohrožení funkce koncových orgánů zahrnující kardiovaskulární, renální, cerebrální nebo retinální systém). Rychlost infuze mohla být po jedné hodině zdvojnásobena, pokud to bylo klinicky indikováno. V souvislosti s dávkou došlo k rychlému poklesu systolického a diastolického krevního tlaku a zvýšení srdeční frekvence (tabulka 5).
Tabulka 5: Změna krevního tlaku a srdeční frekvence (průměr ± SE) při použití fenoldopamu u dospělých s hypertenzní nouzí
| Dávka léku mcg/kg/min | ||||
| 0.01 n = 25 |
0,03 n = 24 |
0,1 n = 22 |
0.3 n = 23 |
|
| Před-Infuzní výchozí hodnota | ||||
| Systolický tlak (mmHg) | 210 ± 21 | 208 ± 26 | 205 ± 24 | 211 ± 17 |
| Diastolický tlak (mmHg) | 136 ± 16 | 135 ± 11 | 133 ± 14 | 136 ± 15 |
| Srdeční frekvence (bpm) | 87 ± 20 | 84 ± 14 | 81 ± 19 | 80 ± 14 |
| 15 minut infuze | ||||
| Systolický tlak | -5 ± 4 | -7 ± 4 | -16 ± 4 | -19 ± 4 |
| Diastolický TK | -5 ± 3 | -8 ± 3 | -12 ± 2 | -21 ± 2 |
| Srdeční frekvence | -2 ± 3 | +1 ± 1 | +2 ± 1 | +11 ± 2 |
| 30 minut infuze | ||||
| Systolický tlak | -6 ± 4 | -11 ± 4 | -21 ± 3 | -16 ± 4 |
| Diastolický TK | -10 ± 3 | -12 ± 3 | -17 ± 3 | -20 ± 2 |
| Srdeční frekvence | -2 ± 3 | -1 ± 1 | +3 ± 2 | +12 ± 3 |
| 1 hodina infuze | ||||
| Systolický tlak | -5 ± 3 | -9 ± 4 | -19 ± 4 | -22 ± 4 |
| Diastolický TK | -8 ± 3 | -13 ± 3 | -18 ± 2 | -23 ± 2 |
| Srdeční frekvence | -1 ± 3 | 0 ± 2 | +3 ± 2 | +11 ± 3 |
| 4 hodiny infuze | ||||
| Systolický tlak | -14 ± 4 | -20 ± 5 | -23 ± 4 | -37 ± 4 |
| Diastolický TK | -12 ± 3 | -18 ± 3 | -21 ± 3 | -29 ± 3 |
| Srdeční frekvence | -2 ± 4 | 0 ± 2 | +4 ± 2 | +11 ± 2 |
Těžká hypertenze
Dvě stě třicet šest (236) dospělých pacientů s těžkou hypertenzí (DBP ≥120 mmHg), s ohrožením koncových orgánů nebo bez něj, byli randomizováni k podávání fenoldopamu nebo nitroprusidu ve 2 otevřených studiích. Míra odpovědi byla 79 % (92/117) ve skupině s fenoldopamem a 77 % (90/119) ve skupině s nitroprusidem. Odpověď vyžadovala pokles diastolického krevního tlaku vleže na zádech na méně než 110 mmHg, pokud byl výchozí tlak mezi 120 a 150 mmHg včetně, nebo o ≥ 40 mmHg, pokud byl výchozí tlak ≥ 150 mmHg. Pacienti byli titrováni na požadovaný účinek. U fenoldopamu se dávka pohybovala od 0,1 do 1,5 mcg/kg/min, u nitroprusidu od 1 do 8 mcg/kg/min. Stejně jako ve studii u mírných až středně těžkých hypertoniků je většina účinku pozorovaného po 1 hodině přítomna po 15 minutách. Další účinek pozorovaný po 1 hodině se vyskytuje ve všech skupinách a nemusí souviset s léčivem (pro hodnocení nebyla k dispozici skupina s placebem).
Hypertenze u dětských pacientů
V randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s rozsahem dávky byli dětští pacienti randomizováni ve stejném poměru do 1 z 5 léčebných skupin:
0,05, 0,2, 0,8 nebo 3,2 mcg/kg/min fenoldopamu nebo placeba. Fenoldopam nebo placebo byly podávány formou zaslepené kontinuální intravenózní infuze po dobu 30 minut. Poté byla podána otevřená titrace fenoldopamu k navození hypotenze nebo normotenze (definované jako střední arteriální tlak, MAP, mezi 50 a 80 mmHg u pacientů > 1 měsíc věku a MAP mezi 40 a 70 mmHg u pacientů ≤ 1 měsíc). Sedmdesát sedm dětských pacientů (ve věku do 12 let – Tannerovo stadium 1 a 2) bylo léčeno po dobu nejméně dvou hodin. Z nich 2 byli ve věku < 1 měsíc, 25 ve věku od 1 měsíce do 1 roku, 7 ve věku od 1 do 2 let a 43 ve věku od 2 do 12 let. Ze 77 pacientů zařazených do studie bylo 58 zařazeno v souvislosti s chirurgickým zákrokem a 19 bylo léčeno na jednotce intenzivní péče.
Nejnižší dávka, při které bylo pozorováno snížení MAP při zaslepeném podávání, byla 0,2 mcg/kg/min. Dávka, při které byl pozorován maximální účinek, byla 0,8 mcg/kg/min. Dávky vyšší než 0,8 mcg/kg/min obecně nevedly k dalšímu poklesu MAP, ale zhoršily tachykardii (tabulka 6). Ke změnám krevního tlaku a srdeční frekvence docházelo již 5 minut po zahájení infuze. Během otevřeného období byly podávány dávky až 4 mcg/kg/min. Účinky se zvyšovaly s časem po dobu 15 až 25 minut a účinek bylo možné zjistit ještě v průměru po 4 hodinách infuze. Po přerušení infuze se krevní tlak a srdeční frekvence během následujících 30 minut přiblížily výchozím hodnotám.
Tabulka 6:Změna krevního tlaku a srdeční frekvence (průměr ± SE) s fenoldopamem u hypertenzních pediatrických pacientů
| Placebo n = 16 |
0.05 n = 15* |
0,2 n = 16 |
0,8 n = 15 |
3.2 n = 15 |
|
| Před-Výchozí hodnota infuze | |||||
| Mediální arteriální tlak | 81 ± 4 | 77 ± 5 | 76 ± 4 | 88 ± 6 | 74 ± 4 |
| Systolický TK | 108 ± 5 | 103 ± 6 | 104 ± 6 | 117 ± 7 | 98 ± 4 |
| Diastolický TK | 62 ± 4 | 61 ± 4 | 57 ± 3 | 69 ± 6 | 56 ± 3 |
| Srdeční frekvence | 106 ± 8 | 110 ± 7 | 119 ± 7 | 125 ± 6 | 122 ± 6 |
| Změna po 5 minutách infuze | |||||
| Střední arteriální tlak | 4 ± 2 | 3 ± 3 | -2 ± 2 | -3 ± 3 | -6 ± 3 |
| Systolický tlak | 5 ± 3 | 3 ± 3 | -2 ± 3 | -5 ± 3 | -8 ± 3 |
| Diastolický tlak | 4 ± 2 | 6 ± 2 | -1 ± 2 | -2 ± 2 | -4 ± 2 |
| Srdeční frekvence | 2 ± 3 | -2 ± 3 | -1 ± 3 | 4 ± 3 | -2 ± 3 |
| Změna po 30 minutách infuze | |||||
| Střední arteriální tlak | 0 ± 3 | -1 ± 3 | -2 ± 3 | -10 ± 3 | -10 ± 3 |
| Systolický tlak | -3 ± 4 | 0 ± 4 | -3 ± 4 | -12 ± 4 | -10 ± 4 |
| Diastolický tlak | 0 ± 3 | 1 ± 3 | -2 ± 3 | -8 ± 3 | -6 ± 3 |
| Srdeční frekvence | -6 ± 4 | -4 ± 4 | 5 ± 4 | 7 ± 4 | 14 ± 4 |
| * Pro střední arteriální tlak, n=14; jinak n=15. | |||||
Farmakokinetika
Dospělí pacienti
Fenoldopam podávaný formou konstantní infuze v dávkách 0,01 až 1,6 mcg/kg/min vytvářel ustálené plazmatické koncentrace, které byly úměrné rychlosti infuze. Eliminační poločas byl u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí přibližně 5 minut, přičemž rozdíl mezi R (aktivním) a S izomerem byl malý. Ustálených koncentrací bylo dosaženo přibližně za 20 minut (4 poločasy). Plazmatické koncentrace fenoldopamu v ustáleném stavu byly při srovnatelné rychlosti infuze podobné u normotenzních pacientů a u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí nebo hypertenzní nouzí.
Farmakokinetika fenoldopamu nebyla u dospělých pacientů s hypertenzní nouzí ovlivněna věkem, pohlavím ani rasou. Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí s použitím intravenózního fenoldopamu. Clearance mateřského (aktivního) fenoldopamu není změněna u dospělých pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) a není změněna u dospělých pacientů s těžkým jaterním selháním. Vliv hemodialýzy na farmakokinetiku fenoldopamu nebyl hodnocen.
Pediatričtí pacienti
U dětí ve věku od 1 měsíce do 12 let byly plazmatické koncentrace fenoldopamu v ustáleném stavu úměrné dávce (0,05 mcg/kg/min až 3,2 mcg/kg/min). Eliminační poločas a clearance byly 3 až 5 minut, resp. 3 l/h/kg.
V radioaktivně značených studiích na potkanech nepřešlo přes hematoencefalickou bariéru více než 0,005 % fenoldopamu.
Exkrece a metabolismus
Radioaktivní studie ukazují, že přibližně 90 % infundovaného fenoldopamu je vyloučeno močí, 10 % stolicí. Eliminace probíhá převážně konjugací, bez účasti enzymů cytochromu P-450. Hlavní cesty konjugace jsou methylace, glukuronidace a sulfatace. Pouze 4 % podané dávky se vylučují v nezměněné formě. Údaje o zvířatech naznačují, že metabolity jsou neaktivní.
Toxikologie a/nebo farmakologie zvířat
Níže jsou shrnuty neobvyklé toxikologické nálezy (arteriální léze u potkanů) u fenoldopamu. Tyto nálezy nebyly pozorovány u myší nebo psů. Nebyly pozorovány žádné důkazy o podobných lézích u lidí.
Arteriální léze charakterizované mediální nekrózou a krvácením byly pozorovány v renálních a splanchnických arteriích potkanů, kterým byl fenoldopam mesylát podáván kontinuální intravenózní infuzí v dávkách 1 až 100 mcg/kg/min po dobu 24 hodin. Výskyt těchto lézí je závislý na dávce. U potkanů, kterým byl infuzí podáván dopamin, byly zaznamenány arteriální léze morfologicky shodné s lézemi pozorovanými u fenoldopamu. Údaje naznačují, že mechanismus tohoto poškození zahrnuje aktivaci D -podobných dopaminergních receptorů. Takové léze nebyly pozorovány u psů, kterým byly podávány dávky až 100 mcg/kg/min kontinuální intravenózní infuzí po dobu 24 hodin, ani u psů, kterým byla stejná dávka podávána 6 hodin denně po dobu 24 dnů. Klinický význam tohoto zjištění není znám.
Orální podávání fenoldopamu v dávkách 10 až 15 mg/kg/den nebo 20 až 25 mg/kg/den potkanům po dobu 24 měsíců vyvolalo vyšší výskyt polyarteritis nodosa ve srovnání s kontrolami. Tyto léze nebyly pozorovány u potkanů, kterým bylo podáváno 5 mg/kg/den fenoldopamu, ani u myší, kterým byl lék podáván v dávkách do 50 mg/kg/den po dobu 24 měsíců.