Abstrakt
Popisujeme případ dítěte mužského pohlaví, které má charakteristické příznaky Freeman-Sheldonova syndromu, vzácné, ale rozpoznatelné, závažné autozomálně dominantní formy distální artrogrypózy. Diagnóza byla stanovena na základě charakteristických klinických rysů syndromu a potvrzena genetickou analýzou, která prokázala de novo missense mutaci c.2015G>A (p.Arg672His) genu MYH3. Upozorňujeme na různé rysy přítomné u našeho pacienta a popisujeme etiologii Freeman-Sheldonova fenotypu a způsoby řešení jeho klinických komplikací. Podle našich znalostí se jedná o první molekulárně potvrzený případ Freeman-Sheldonova syndromu v subsaharské Africe.
1. Úvod
Poprvé byl popsán v roce 1938 Freemanem a Sheldonem, kteří jej původně nazvali kraniokarpotarzální dystrofie , Freeman-Sheldonův syndrom (FSS; OMIM #193700), známý také jako kraniokarpálně-tarzální dysplazie, syndrom větrné lopatky ruky, distální artrogrypóza typu 2A a syndrom pískající tváře, je vzácná forma syndromu mnohočetných vrozených kontraktur. Dědí se autozomálně dominantně a většina případů se vyskytuje sporadicky bez rodinné anamnézy. Je charakterizován obličejovými a distálními končetinovými kontrakturami, z nichž nejčastější jsou mikrostomie s našpulenými rty, kamptodaktylie s ulnární deviací prstů a talipes equinovarus. K charakteristickým rysům obličeje patří mikrognatie, mikroglosie, vysoko vyklenuté patro, vertikální kožní záhyby v čelisti, jamka na bradě ve tvaru písmene H a charakteristický „maskovitý“ obličej. Dalšími charakteristickými znaky jsou stěsnání zubů, strabismus a ztráta sluchu. Kyfoskolióza se může projevit v pozdějším věku. Vývoj řeči a motoriky je opožděný, avšak kognitivní vývoj a délka života jsou obvykle normální. Dosud bylo hlášeno přibližně 100 jedinců s charakteristickým klinickým fenotypem. Genetický základ byl odhalen v roce 2006 díky missense mutacím v motorické doméně genu pro těžký řetězec embryonálního myozinu MYH3, který kóduje embryonální myozin, jeden z proteinů kontraktilního komplexu buněk kosterního svalstva .
Na africkém kontinentu byla FSS již zaznamenána v Tanzanii , Jihoafrické republice a Egyptě . Podle našich nejlepších znalostí tímto popisujeme prvního molekulárně potvrzeného pacienta s FSS ze subsaharské Afriky, u kterého analýza mutace MYH3 odhalila opakovanou patogenní missense mutaci.
2. Popis případu
Novorozený muž byl krátce po narození odeslán do naší nemocnice. Přivedla ho matka s hlavní stížností na abnormální rysy obličeje, genitálií, horních a dolních končetin od narození. Narodil se v termínu s gestačním stářím 39 týdnů spontánním vaginálním porodem, porodní hmotností 3,1 kg a skóre APGAR 5 a 7 v 1., resp. 5. minutě. Je čtvrtým dítětem narozeným zdravým a nepříbuzným rodičům. Všechny ostatní děti žijí a vyvíjejí se dobře a žádné z nich nemá vrozené abnormality. V současné době je matce 36 let a otci 45 let. Matka během těhotenství konzumovala alkohol asi jednou až dvakrát měsíčně, nikdy ne nadměrně. Analýza rodokmenu ukázala, že žádný z ostatních členů rodiny nemá stejné anomálie.
Při prohlídce byl viděn aktivní novorozenec s normální úrovní vědomí a růžový na vzduchu v místnosti. Byl podchlazený (33,5 °C) a tachypnoický (77 tepů za minutu) se srdeční frekvencí odpovídající věku (147 tepů za minutu). Jak ukazuje obrázek 1, měl četné kraniofaciální abnormality včetně mikrognácie a nízko posazených uší, širokého a plochého nosního můstku, očního hypertelorismu, šilhavých očí, mikrostomie a našpulených rtů, které vypadaly, jako by si pískal. Byly zaznamenány mnohočetné kontraktury včetně kamptodaktylie obou rukou s prsty v poloze „větrné lopatky“, pravý vrozený vertikální talus a levý talipes equinovarus. Při genitourinárním vyšetření byl pozorován chordee (dolů zahnutý penis) bez hypospadie. Zpočátku bylo podáváno odstříkané mateřské mléko nazogastrickou sondou. Byla nařízena další vyšetření, jako je ultrazvuk mozku a srdce, která však nemohla být provedena z důvodu finančních omezení matky. Později byla matka poučena o tom, jak dítě krmit přes nádobu pomocí odstříkaného mateřského mléka, a bylo jí doporučeno, aby zahájila korekci talipes equinovarus pomocí Ponsetiho metody. Dítě bylo propuštěno 10. den a sledováno na odděleních fyzioterapie a pediatrie.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Na základě anamnézy a fyzikálního vyšetření byla klinická diagnóza FSS. Byly odebrány vzorky venózní krve a odeslány do Genome Diagnostics Nijmegen Radboud University Medical Center, Nijmegen, Nizozemsko, k potvrzení klinické diagnózy.
Analýza sekvence DNA genu MYH3 odhalila heterozygotní missense mutaci c.2015G>A (p.Arg672His), která nebyla přítomna u obou rodičů. Tato mutace je patogenní, protože je de novo, byla již publikována , a nebyla pozorována v exomech více než 60000 pravděpodobně zdravých jedinců podle prohlížeče ExAc (http://exac.broadinstitute.org)
3. Diskuse
Distální artrogrypóza (DA) je dědičná primární malformace zahrnující mnohočetné vrozené kontraktury horních a dolních končetin, například kamptodaktylii, chybějící/hypoplastické flekční rýhy, předsunuté prsty, talipes equinovarus, deformity calcaneovalgus a vertikální talus. Bamshad a kol. klasifikovali devět skupin, přičemž každá z nich byla číselně označena podle podobnosti s DA1, která byla brána jako modelová porucha; to znamená, že DA2 je podobnější DA1 než DA9 . Kromě vrozených kontraktur horních a dolních končetin má každá DA charakteristické rozlišovací znaky, které jsou pro danou formu DA jedinečné.
FSS (DA2A) je nejzávažnější formou distálních artrogrypóz, zatímco Sheldon-Hallův syndrom (SHS, DA2B) je nejčastější. SHS a FSS se fenotypově významně překrývají, což často způsobuje chybnou diagnózu mezi oběma syndromy, zejména u dětí. Zatímco FSS i SHS mají orofaciální projevy, u SHS chybí pískající obličej a dolíček na bradě ve tvaru písmene H. Na rozdíl od FSS existuje u SHS genetická heterogenita, kdy kromě mutací MYH3 byly pozorovány také mutace v TNNI2, TNNT3 a TPM2 . V roce 2006 publikovali Stevenson et al. přísná klinická kritéria pro klasický FSS. která zahrnovala přítomnost dvou nebo více z výše popsaných klinických projevů DA plus přítomnost malých sevřených úst, výrazných nazolabiálních záhybů a dolíčků na bradě ve tvaru písmene H . Protože všechna tato kritéria byla u našeho pacienta patrná, nebylo příliš obtížné dospět k předběžné diagnóze. V klinickém obrazu FSS však existuje široké spektrum variability do té míry, že mohou být přítomny pouze orofaciální projevy onemocnění bez abnormalit končetin ; k posílení diagnózy je tedy často zapotřebí genetické analýzy.
FSS je způsobena mutací genu pro těžký řetězec embryonálního myozinu MYH3, který se nachází na krátkém raménku 17. chromozomu. Protein MYH3 pomáhá při tvorbě buněk kosterního svalstva, což je nezbytné pro normální vývoj svalů před narozením. Bylo zjištěno, že exprese MYH3 je v kosterním svalu snížena, když se blíží konec těhotenství u lidí , což naznačuje, že kontrakce po narození nepostupují a neovlivní kontraktilní funkci po narození. Novější studie však ukázala rozporuplné výsledky . Genetická analýza našeho pacienta odhalila nejčastější mutaci vyskytující se u FSS, kterou je heterozygotní missense mutace c.2015G>A (p.Arg672His), která představuje přibližně 45 % mutací MYH3 u FSS.
Studie korelace genotypu a fenotypu odhalila, že pomocí systému skóre závažnosti (v rozmezí 0 až 37), který zohledňuje fyzikální nálezy horních a dolních končetin a obličeje, jakož i přirozenou anamnézu DA , se p.Thr178Ile poskytuje nejzávažnější fenotyp a mutace p.Arg672Cys nejméně závažný fenotyp, zatímco mutace p.Arg672His vykazuje střední závažnost. Tyto tři mutace dohromady představují více než 90 % mutací MYH3 u FSS . Beck et al. zjistili, že skóre závažnosti u pacientů s mutací p.Arg672His se pohybuje v rozmezí od 4 do 15 s průměrnou hodnotou 9,2 bodu. Zdá se, že většina klinické variability se týkala rysů dolních končetin .
Mutace se může vyskytnout buď sporadicky v každém prvním případu FSS v rodině – jako v našem případě – nebo se může přenášet z generace na generaci jako autozomálně dominantní znak s 50% pravděpodobností přenosu na potomky. Výskyt FSS u sourozenců s normálními rodiči (ale bez molekulárního potvrzení) naznačuje autozomálně recesivní vzorec a u dvou postižených bratrů byla také zaznamenána recesivní dědičnost vázaná na chromozom X . Nedávno byl pozorován mozaicizmus u fenotypově normálního rodiče dívky s FSS . Jak již naznačili Stevenson et al. , tyto případy mohly být dobře způsobeny mozaikou rodičů. Mutace MYH3 se nevyskytují pouze u FSS. Byly nalezeny také u SHS (DA2B) a syndromu mnohočetného pterygia (DA8) a zcela nedávno u autozomálně dominantního syndromu spondylokarpotarzální synostózy .
Je zřejmé, že léčba tak komplexního onemocnění, jako je FSS, vyžaduje multidisciplinární přístup, a to již od narození. Vzhledem k charakteristickým orofaciálním projevům, jako je mikrostomie (našpulené rty), mikroglosie a mikrognatie, má mnoho novorozenců s FSS potíže s krmením kvůli neschopnosti vytvořit těsný uzávěr kolem bradavky. Výlučné kojení funguje jen zřídka, a proto se v prvních měsících života nebo i déle používají alternativy, jako je používání specializovaných saviček na láhve, orogastrických nebo nazogastrických sond, gastrostomických sond nebo odstříkávání mateřského mléka a krmení dítěte buď pomocí malé nádobky, nebo lžičky. Bez ohledu na použitou metodu se při komisurotomii prokázalo zlepšení schopnosti krmit . Oboustranná komisurotomie s následným použitím dynamického retraktoru ústní komisury přizpůsobeného pacientovi byla účinná při řešení mikrostomie a prevenci recidivy v důsledku kontraktury jizvy, ke které dochází měsíce po chirurgickém zákroku .
Distální kontraktury končetin by měly být řešeny včasnou fyzioterapií, při které lze použít manipulační techniky, jako je Ponsetiho metoda talipes equinovarus. V případě refrakterní časné intervence lze použít i chirurgickou korekci. Na rozdíl od talipes equinovarus vertikální talus zřídkakdy reaguje pouze na protahování a sádrování; nicméně kombinace časných sériových manipulací a sádrování následovaná omezenou chirurgickou korekcí pomocí tenotomie a k-drátů se ukázala jako úspěšná .
Pacienti s FSS vyžadují během života četné hospitalizace a operace v průměru 17 a 10,3 na jedince . Cílem těchto operací je snaha o korekci fenotypových projevů. Některé z těchto operací jsou nejefektivnější v určitých věkových skupinách, například komisurotomie by měla být provedena dříve, aby se překonaly potíže s krmením a opožděním řeči, zatímco korekční chirurgické zákroky na končetinách mohou být provedeny později, jakmile selže konzervativní léčba. Proto je nesmírně důležité poradit rodičům/opatrovníkům ohledně všech těchto otázek managementu.
Při operaci pacientů s FSS může dojít k řadě komplikací. Nejčastější je obtížná intubace , sekundárně způsobená mikrostomií, vysokým vyklenutím patra a mikrognácií, která se nezlepší neuromuskulární blokádou ani celkovou anestezií. Při obtížném zajištění dýchacích cest u těchto pacientů se osvědčilo použití dýchacích cest s laryngeální maskou pro krátké zákroky a bronchoskopie s optickými vlákny. Další komplikací opakovaně pozorovanou u pacientů s FSS je maligní hypertermie s četností 16 %, jak uvádí Stevenson et al . Obvykle se rozvíjí při použití těkavých anestetik, například při indukci halotanem s použitím nebo bez použití svalových relaxancií, jako je sukcinylcholin. Jedná se o stav, kdy se svaly dostávají do hypermetabolického stavu, jehož důsledkem je zvýšená teplota jako důsledek produkce tepla, zvýšená srdeční frekvence, acidotické dýchání, svalová rigidita a rabdomyolýza, která může vést k akutnímu poškození ledvin a nakonec k syndromu multiorgánové dysfunkce a smrti, pokud není agresivně léčena. Proto, pokud se uvažuje o operaci, je třeba se vyhnout těkavým anestetikům a depolarizujícím svalovým relaxantům a měla by být provedena na zařízeních, která jsou uzpůsobena k řešení těchto komplikací, pokud nastanou.
Závěrem lze říci, že FSS je vzácný, ale rozpoznatelný, obecně závažný, autozomálně dominantní typ DA, způsobený mutacemi v genu MYH3. Popsali jsme prvního pacienta s FSS ze subsaharské Afriky, u kterého byla nalezena mutace MYH3. Pacienti s FSS by měli být od narození hodnoceni a vedeni zdravotnickými pracovníky z více oborů medicíny, včetně pediatrů, stomatologů, anesteziologů, ortopedů a kraniofaciálních chirurgů, fyzioterapeutů a ergoterapeutů, aby bylo možné posoudit závažnost jejich fenotypové prezentace a vytvořit vhodný individuální plán léčby.
Konflikty zájmů
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo k žádnému střetu zájmů.
Poděkování
Autoři děkují rodině za účast a informovaný souhlas s analýzou DNA a publikací této kazuistiky. Rádi by také poděkovali Kilimanjaro Christian Medical Center za umožnění úzké spolupráce s pacientem a za zpřístupnění všech potřebných dokumentů přiložených ke spisu. Na závěr by autoři rádi poděkovali společnosti Genome Diagnostics Nijmegen z Radboud University Medical Center, Nijmegen, Nizozemsko, za pomoc při stanovení definitivní diagnózy bez dodatečných nákladů.