VAROVÁNÍ

Vloženo jako součást oddílu OPATŘENÍ.

PŘEDPISY

Laryngeální záchvaty

Vzhledem k možnosti obstrukce dýchacích cest při akutních záchvatech HAE v oblasti hrtanu je třeba pacientům doporučit, aby kromě léčby přípravkem FIRAZYR okamžitě vyhledali lékařskou pomoc v příslušném zdravotnickém zařízení.

Informace pro pacienty

Viz označení pro pacienty schválené FDA (INFORMACE PRO PACIENTY a návod k použití).

Informace pro pacienty

Pacienti si mohou po rozpoznání záchvatu HAE sami podat FIRAZYR po zaškolení pod vedením zdravotnického pracovníka.

Pacienti s laryngeálními příznaky by měli po podání přípravku FIRAZYR okamžitě vyhledat lékařskou pomoc v příslušném zdravotnickém zařízení .

U většiny pacientů jsou po podání přípravku FIRAZYR hlášeny reakce v místě vpichu. Mezi další nežádoucí reakce hlášené po podání přípravku FIRAZYR patří pyrexie, zvýšení transamináz, závratě a vyrážka .

Po podání přípravku FIRAZYR byla hlášena únava, ospalost a závratě. Pacientům je třeba doporučit, aby neřídili a nepoužívali stroje, pokud pociťují únavu nebo závratě.

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility

K hodnocení karcinogenního potenciálu přípravku FIRAZYR byly provedeny dvouleté studie na myších CD1 a potkanech Wistar. U myší a potkanů nebyly pozorovány žádné známky tumorigenity při ikatibantních subkutánních dávkách do 15 mg/kg/den (dvakrát týdně), resp. 6 mg/kg/den (denně) (přibližně 10krát, resp. 6krát vyšší než MRHD na základě AUC).

Ikatibant byl negativní na genotoxicitu v in vitro Amesově testu bakteriálních reverzních mutací, in vitro testu chromozomových aberací v kostní dřeni čínského křečka a in vivo mikrojaderném testu na myších.

Denní subkutánní podávání ikatibantu potkanům a psům způsobilo atrofii/degeneraci vaječníků, dělohy a varlat a nežádoucí účinky na mléčnou žlázu a prostatu. U potkanů se při dávkách vyšších nebo rovných 3 mg/kg (přibližně 5krát vyšších než MRHD u samců a 2krát vyšších než MRHD u samic na základě AUC) vyskytla atrofie varlat, snížená sekrece prostaty, snížená hladina testosteronu a degenerované corpora lutea a pokles vyvíjejících se ovariálních folikulů, maskulinizace mléčné žlázy a atrofie dělohy se objevily při dávkách vyšších nebo rovných 10 mg/kg  (přibližně 6krát vyšší než MRHD u žen na základě AUC). U psů došlo ke snížení počtu spermií a atrofii dělohy při dávkách vyšších nebo rovných 1 mg/kg (přibližně 2krát vyšších než MRHD na základě AUC). Atrofie varlat a prostaty se snížením hladiny testosteronu, zmenšením velikosti vaječníků a snížením počtu vyvíjejících se folikulů se objevila při dávce 10 mg/kg (přibližně 30krát vyšší než MRHD u samců a 15krát vyšší než MRHD u samic na základě AUC).

Na rozdíl od účinků denního podávání ikatibantu se u psů léčených dvakrát týdně po dobu 9 měsíců toxicita vaječníků, dělohy, varlat, mléčné žlázy a prostaty nevyskytla. Expozice AUC z dávky 3 mg/kg u těchto psů byla 5násobkem a 3násobkem expozice MRHD u mužů a žen. Počet spermií a testosteron zůstaly v průběhu studie u samců psů, kterým byla dávka podávána dvakrát týdně, neovlivněny.

Studie reprodukce u samců myší a potkanů s denním podáváním ikatibantu nezjistily žádné účinky na plodnost nebo reprodukční výkonnost při intravenózních dávkách do 81 mg/kg (přibližně 5krát vyšší než MRHD na bázi mg/m²), resp. subkutánních dávkách do 10 mg/kg (přibližně 11krát vyšší než MRHD na bázi AUC).

Použití u specifických populací

Těhotenství

Souhrn rizik

Dostupné údaje z publikované literatury a farmakovigilanční databáze s použitím přípravku Firazyr (icatibant) u těhotných žen neidentifikovaly riziko závažných vrozených vad, potratu nebo nežádoucích výsledků u matky nebo plodu spojené s užíváním přípravku. V reprodukčních studiích na zvířatech nezpůsobil ikatibant podávaný subkutánní cestou v období organogeneze strukturální abnormality u potkanů nebo králíků; u králíků však byly pozorovány předčasné porody a potraty při dávkách přibližně 0,025násobku maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD) a vyšších. U králíků bylo pozorováno snížené přežívání embryí při podkožní dávce, která byla 13násobkem MRHD. Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů bylo při subkutánních dávkách 0,5násobku MRHD a vyšších pozorováno zpoždění porodu, které vedlo k úhynu matek při dávkách 2násobku MRHD a vyšších. Úhyn plodu a předčasný úhyn mláďat byl pozorován při dávkách 2krát vyšších než MRHD (viz údaje).

Odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratů pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají pozadí rizika vrozených vad, ztrát nebo jiných nepříznivých výsledků. V obecné populaci USA je odhadované riziko pozadí závažných vrozených vad a potratu u klinicky uznaných těhotenství 2 až 4 %, resp. 15 až 20 %.

Údaje

Údaje o zvířatech

Ve studii vývoje embrya a plodu u potkanů, kterým byl podáván ikatibant od 7. do 18. dne březosti, nebyly prokázány žádné strukturální abnormality související s léčbou ani účinky na přežití embrya a plodu při dávkách pro matky až do 2,7násobku MRHD (na bázi mg/m² s podkožními dávkami pro matky do 25 mg/kg/den). Ve studii fertility a raného embryonálního vývoje na potkanech zvýšil ikatibant preimplantační ztráty při dávce, která byla 7násobkem MRHD (na bázi AUC při mateřské dávce 10 mg/kg/den).

Ve studii embryofetálního vývoje s králíky, kterým byl icatibant podáván od 7. do 18. dne březosti, se zvýšil počet předčasných porodů a potratů při dávkách přibližně 0,025násobku MRHD a vyšších (na bázi mg/m² při podkožních dávkách pro matku 0,1 mg/kg a vyšších). Léčba ikatibantem vedla ke snížení celkového počtu implantací a celkového počtu živých plodů v závislosti na dávce, stejně jako ke zvýšení procenta preimplantačních ztrát v závislosti na dávce, která byla 13násobkem MRHD (na bázi AUC při subkutánní dávce pro matku 10 mg/kg/den). Nebyly prokázány žádné strukturální abnormality související s léčbou při dávkách pro matky až do 13násobku MRHD (na základě AUC při subkutánních dávkách pro matky do 10 mg/kg/den).

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů dostávaly matky icatibant subkutánní cestou v dávkách 1, 3 a 10 mg/kg/den od 6. dne březosti do 20. dne po porodu (PPD). Opožděný porod byl pozorován při dávkách 0,5násobku MRHD a vyšších (na základě AUC při subkutánních dávkách pro matku 1 mg/kg/den a vyšších), což vedlo k úmrtí matek při dávkách 2násobku MRHD a vyšších (na základě AUC při subkutánních dávkách pro matku 3 mg/kg/den a vyšších). Úhyn plodu a zvýšený úhyn mláďat do PPD 4 byl pozorován při dávkách 2krát vyšších než MRHD (na základě AUC při subkutánní dávce matky 3 mg/kg/den a vyšší). Poškození pravolevého reflexu mláďat a snížený růst srsti mláďat byly rovněž pozorovány při 7násobku MRHD (na základě AUC s dávkou pro matku 10 mg/kg/den). Ikatibant a metabolit M2 byly nalezeny v mateřském mléce po subkutánním podání ikatibantu. Dávka bez účinku pro mláďata F1 byla zjištěna při dávce 0,5násobku MRHD (na základě AUC při subkutánní dávce pro matku 1 mg/kg/den). Pro toxicitu pro matku F0 nebyla identifikována dávka bez účinku.

Kojení

Souhrn rizik

Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti ikatibantu v lidském mléce, o účincích na kojené dítě ani o účincích na produkci mléka. Ikatibant a metabolit M2 byly nalezeny v mléce potkanů po subkutánním podání ikatibantu (viz údaje). Pokud je léčivo přítomno v mléce zvířat, je pravděpodobné, že bude přítomno i v lidském mléce. Systémová absorpce ikatibantu u kojenců se však po perorální expozici prostřednictvím mateřského mléka neočekává. Vývojový a zdravotní přínos kojení je třeba zvážit spolu s klinickou potřebou matky užívat přípravek FIRAZYR a případnými nežádoucími účinky přípravku FIRAZYR nebo základního onemocnění matky na kojené dítě.

Údaje

Údaje o zvířatech

Ikatibant se vylučuje do mléka kojících potkanů v koncentracích, které někdy mírně převyšují koncentrace naměřené v mateřské plazmě.

Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Údaje o toxicitě pro mladistvé

Subkutánní denní podávání ikatibantu mladým potkanům během juvenilního období vývoje (22. – 70. postnatální den) zpozdilo pohlavní dozrávání samčích reprodukčních tkání (atrofie varlat a nadvarlat) při expozici blížící se jedné třetině nebo vyšší než MRHD v mg/m². Zhoršená plodnost a reprodukční výkonnost byla rovněž pozorována u samců potkanů na konci postnatálního období léčby při expozicích přibližně na úrovni MRHD nebo vyšších v mg/m². U samic nebyly pozorovány žádné účinky při expozicích blížících se trojnásobku MRHD v mg/m². Pozorované tkáňové nálezy u samců odpovídaly nálezům pozorovaným u pohlavně zralých potkanů a psů a přičítají se antagonismu bradykininového receptoru B2 a následným účinkům na gonadotropiny. Pozorované účinky mohou být důsledkem každodenního podávání ikatibantu. Toxicita pro varlata se nevyskytla u psů léčených dvakrát týdně po dobu 9 měsíců .

Geriatrické použití

Klinické studie přípravku FIRAZYR nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší subjekty. U starších pacientů je pravděpodobná zvýšená systémová expozice přípravku FIRAZYR ve srovnání s mladšími pacienty (18-45 let) . Vzhledem k tomu, že ostatní hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi staršími a mladšími pacienty, nedoporučuje se žádná úprava dávky.

Postižení jater

FIRAZYR byl studován u pacientů s mírným až středně závažným (Child Pugh skóre 5 až 8) poškozením jater. U těchto skupin pacientů nebyla zaznamenána žádná změna systémové expozice. U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky .

Porucha funkce ledvin

Ačkoli nebyla provedena formální studie poruchy funkce ledvin, 10 z 37 pacientů léčených přípravkem FIRAZYR mělo hepatorenální syndrom s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) pod 60 ml/min. Přípravek FIRAZYR je vylučován nerenálně, a proto se neočekává, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin vykazoval jakoukoli změnu systémové expozice. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky .

.