Struktura pro Entrectinib (DB11986)

×

Zavřít

Průměrná hmotnost: 560,65
Monoizotopický: 560.271130685 Chemický vzorec C31H34F2N6O2 Synonyma

• Entrectinib

Externí ID

• RXDX-101

Farmakologie

Indikace

Entrectinib je indikován k léčbě metastazujícího ROS1-pozitivního nemalobuněčného karcinomu plic u dospělých.7 Entrectinib je rovněž indikován u dospělých a dětí starších 12 let k léčbě solidních nádorů s pozitivní fúzí genů NTRK, které metastazují nebo u nichž chirurgická resekce pravděpodobně povede k závažné morbiditě a u nichž došlo k progresi při předchozí léčbě nebo u nichž není k dispozici srovnatelná alternativní léčba.

Přidružené stavy

• Metastazující solidní nádory
• Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
• Nádory, Solidní

Kontraindikace & Upozornění na černém rámečku

Farmakodynamika

Entrektinib a jeho aktivní metabolit potlačují několik drah, které přispívají k přežívání a proliferaci buněk.2,4,5,6,7 Toto potlačení posouvá rovnováhu ve prospěch apoptózy, čímž zabraňuje růstu nádorových buněk a zmenšuje nádory.

Mechanismus účinku

Entrektinib je inhibitor tyrozinkinázy, který působí na několik receptorů. Funguje jako ATP konkurent, který inhibuje tropomyosinové receptorové tyrozinkinázy (TRK) TRKA, TRKB, TRKC, stejně jako protoonkogenní tyrozinkinázu ROS1 a anaplastickou lymfomovou kinázu (ALK).4,5,7 Receptory TRK vyvolávají buněčnou proliferaci prostřednictvím následné signalizace prostřednictvím mitogenem aktivované proteinkinázy, fosfoinositid 3-kinázy a fosfolipázy C-γ.4 ALK vytváří podobnou signalizaci s přidáním následné aktivace JAK/STAT.6 Inhibice těchto drah potlačuje proliferaci nádorových buněk a posouvá rovnováhu ve prospěch apoptózy, což vede ke zmenšení objemu nádoru.5

Absorpce

Entrectinib má Tmax 4-.5 hodin po podání jednotlivé dávky 600 mg.7 Potrava nemá významný vliv na rozsah absorpce.

Distribuční objem

Entrektinib má zdánlivý distribuční objem 551 l.7 Aktivní metabolit, M5, má zdánlivý distribuční objem 81,1 l. Je známo, že Entrektinib prochází hematoencefalickou bariérou.4

Vazba na bílkoviny

Entrektinib je z více než 99 % vázán na plazmatické bílkoviny.4,7

Metabolismus

CYP3A4 je zodpovědný za 76 % metabolismu entrektinibu u lidí, včetně metabolismu na aktivní metabolit M5.7 M5 má podobnou farmakologickou aktivitu jako entrektinib a vyskytuje se přibližně ve 40 % ustálené koncentrace mateřského léčiva. U potkanů bylo in vivo identifikováno šest metabolitů včetně N-dealkylovaných, N-oxidových, hydroxylovaných a glukuronidových konjugovaných metabolitů.3

Najeďte na produkty níže pro zobrazení reakčních partnerů

• Entrectinib
  • ENB477
  • ENB577b
    • ENB753
  • ENB577c
    • ENB579b
  • ENB547

Způsob eliminace

Po jednom radio-značené dávce entrectinibu, bylo 83 % radioaktivity přítomno ve stolici a 3 % v moči.7 Z dávky ve stolici bylo 36 % přítomno jako entrectinib a 22 % jako M5.

Poločas

Entrectinib má poločas eliminace 20 h.7 Aktivní metabolit, M5, má poločas 40 h.

Clearance

Zjevná clearance entrectinibu je 19,6 l/h, zatímco zjevná clearance aktivního metabolitu M5 je 52,4 l/h.7

Nežádoucí účinky

Toxicita Není k dispozici Zasažené organismy. Nedostupné Dráhy Nedostupné Farmakogenomické účinky/ADR Nedostupné

Interakce

Lékové interakce

• Schváleno
• Schváleno veterinárním lékařem
• Nutraceutikum
• Nepovolené
• Staženo
• Vyšetřeno

.

• Experimentální
• Všechny drogy

Drogy	Interakce
Integrovat drogy-.lékové interakce ve svém softwaru
Abaloparatid	Léčebná účinnost abaloparatidu může být snížena při použití v kombinaci s Entrectinibem.
Abametapir	Koncentrace Entrectinibu v séru se může při kombinaci s Abametapirem zvýšit.
Abatacept	Metabolismus Entrectinibu se může při kombinaci s Abataceptem zvýšit.
Abemaciklib	Koncentrace Abemaciklibu v séru se může zvýšit při kombinaci s Entrectinibem.
Abirateron	Metabolismus Entrectinibu může být při kombinaci s Abirateronem snížen.
Acalabrutinib	Metabolismus Entrectinibu může být při kombinaci s Acalabrutinibem snížen.
Acebutolol	Riziko nebo závažnost prodloužení QTc může být zvýšeno při kombinaci acebutololu s Entrectinibem.
Acetaminofen	Metabolismus acetaminofenu může být zvýšen při kombinaci s Entrectinibem.
Acetazolamid	Metabolismus Entrectinibu může být při kombinaci s acetazolamidem snížen.
Acrivastin	Riziko nebo závažnost prodloužení QTc může být při kombinaci Acrivastinu s Entrectinibem zvýšeno.

Zlepšete výsledky léčby pacientů

Vytvořte si účinné nástroje pro podporu rozhodování pomocí nejkomplexnějšího nástroje pro kontrolu lékových interakcí.

Zjistěte více

Interakce s potravinami

• Vyhněte se grapefruitovým výrobkům. Grapefruit inhibuje metabolismus CYP3A, což může zvýšit sérovou koncentraci entrectinibu.
• Vyhněte se třezalce tečkované. Tato bylina indukuje metabolismus CYP3A a může snížit sérové hladiny entrectinibu.
• Užívejte s jídlem nebo bez jídla. Současné podávání potravy neovlivňuje farmakokinetiku.

Přípravky

Značkové přípravky na předpis

Název	Dávkování	Síla	Cesta	.	Labelář	Začátek marketingu	Konec marketingu	Region	Obrázek
Rozlytrek	Kapsle	100 mg	Orální	Hoffmann La Roche	20-03-10	Neuplatňuje se	Kanada
Rozlytrek	Kapsle	200 mg	Orální	Hoffmann La Roche	20-03-04	Neuplatňuje se	Kanada
Rozlytrek	Kapsle	200 mg/1	Orální	Genentech Inc.	2019-08-15	Neuplatňuje se	US
Rozlytrek	Kapsle	200 mg/1	Orální	Genentech Inc.	2019-08-15	Neuplatňuje se	US
Rozlytrek	Kapsle	100 mg/1	Orální	Genentech Inc.	2019-08-15	Neuplatňuje se	US

Kategorie

ATC. Kódy L01XE56 – Entrectinib

• L01XE – Inhibitory proteinkináz
• L01X – OSTATNÍ ANTINEOPLASTICKÉ LÁTKY
• L01 – ANTINEOPLASTICKÉ LÁTKY
• L – ANTINEOPLASTICKÉ A IMUNOMODULAČNÍ LÁTKY

Kategorie léčiv Chemická taxonomieProvided by Classyfire Popis Tato sloučenina patří do skupiny organických sloučenin známých jako fenylpiperaziny. Jedná se o sloučeniny obsahující fenylpiperazinový skelet, který se skládá z piperazinu vázaného na fenylovou skupinu. Říše Organické sloučeniny Nadtřída Organické heterocyklické sloučeniny Třída Diazinany Podtřída Piperaziny Přímý rodič Fenylpiperaziny Alternativní rodiče N-arylpiperaziny / Aminobenzoové kyseliny a deriváty / Anthranilamidy / Indazoly / Anilin a substituované aniliny / Benzoylderiváty / Dialkylarylaminy / Fenylalkylaminy / Fluorobenzeny / Sekundární alkylarylaminy / N-methylpiperaziny / Oxany / Arylové fluoridy / Imidolaktamy / Heteroaromatické sloučeniny / Vinylogenové amidy / Pyrazoly / Aminokyseliny a deriváty / Trialkylaminy / Sekundární amidy karboxylových kyselin / Dialkylethery / Azacyklické sloučeniny / Oxacyklické sloučeniny / Deriváty uhlovodíků / Organofluoridy / Organické oxidy zobrazit 16 dalších Substituenty Amin / Aminokyselina nebo deriváty / Aminobenzoová kyselina nebo deriváty / Anilin nebo substituované aniliny / Anthranilamid / Aromatická heteropolycyklická sloučenina / Arylfluorid / Arylhalogenid / Azacykl / Azol / Benzamid / Benzenoid / Kyselina benzoová nebo deriváty / Benzopyrazol / Benzoyl / Karboxamidová skupina / Derivát kyseliny karboxylové / Dialkylether / Dialkylarylamin / Éter / Fluorobenzen / Halobenzen / Heteroaromatická sloučenina / Derivát uhlovodíku / Imidolaktam / Indazol / Monocyklická benzenová část / N-alkylpiperazin / N-arylpiperazin / N-methylpiperazin / Organická dusíkatá sloučenina / Organický oxid / Organická kyslíková sloučenina / Organofluorid / Organohalogenová sloučenina / Organická dusíkatá sloučenina / Organokyslíková sloučenina / Oxacyklus / Oxan / Fenylalkylamin / Fenylpiperazin / Pyrazol / Sekundární alifatické/aromatické aminy / Sekundární aminy / Secondary carboxylic acid amide / Tertiary aliphatic amine / Tertiary aliphatic/aromatic amine / Tertiary amine / Vinylogous amide Zobrazit 39 dalších Molekulární rámec Aromatické heteropolycyklické sloučeniny Externí deskriptory Nejsou k dispozici

Chemical Identifiers

UNII L5ORF0AN1I Číslo CAS 1108743-60-7 InChI Key HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N InChI

Název IUPAC

SMILES

Odkaz na syntézu

US Patent 20190135784A1

Obecné odkazy

1. Al-Salama ZT, Keam SJ: Entrectinib: První globální schválení. Drugs. 2019 Aug 1. pii: 10.1007/s40265-019-01177-y. doi: 10.1007/s40265-019-01177-y.
2. Liu D, Offin M, Harnicar S, Li BT, Drilon A: Entrectinib: perorálně dostupný selektivní inhibitor tyrozinkinázy pro léčbu solidních nádorů pozitivních na fúzi NTRK, ROS1 a ALK. Ther Clin Risk Manag. 2018 Jul 20;14:1247-1252. doi: 10.2147/TCRM.S147381. eCollection 2018.
3. Attwa MW, Kadi AA, Alrabiah H, Darwish HW: LC-MS/MS reveals the formation of iminium and quinone methide reactive intermediates in entrectinib metabolism: In vivo and in vitro metabolic investigation. J Pharm Biomed Anal. 2018 Oct 25;160:19-30. doi: 10.1016/j.jpba.2018.07.032. Epub 2018 Jul 22.
4. Rolfo C, Ruiz R, Giovannetti E, Gil-Bazo I, Russo A, Passiglia F, Giallombardo M, Peeters M, Raez L: Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500. doi: 10.1517/13543784.2015.1096344. Epub 2015 Oct 12.
5. Ardini E, Menichincheri M, Banfi P, Bosotti R, De Ponti C, Pulci R, Ballinari D, Ciomei M, Texido G, Degrassi A, Avanzi N, Amboldi N, Saccardo MB, Casero D, Orsini P, Bandiera T, Mologni L, Anderson D, Wei G, Harris J, Vernier JM, Li G, Felder E, Donati D, Isacchi A, Pesenti E, Magnaghi P, Galvani A: Entrectinib, pan-TRK, ROS1 a ALK inhibitor s aktivitou ve více molekulárně definovaných nádorových indikacích. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):628-39. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0758. Epub 2016 Mar 3.
6. Pacenta HL, Macy ME: Entrectinib a další inhibitory ALK/TRK pro léčbu neuroblastomu. Drug Des Devel Ther. 2018 Oct 23;12:3549-3561. doi: 10.2147/DDDT.S147384. eCollection 2018.
7. Značka FDA: Rozlytrek
8. Cayman Chemical: Entrectinib MSDS
9. Oznámení FDA: Substance: Entrectinib Approval

Externí odkazy PubChem Compound 25141092 PubChem Substance 347828307 ChemSpider 24808589 BindingDB 158154 RxNav 2197862 ChEMBL CHEMBL1983268 ZINC ZINC000043204146 PDBe Ligand YMX Wikipedia Entrectinib AHFS Codes

• 10:00.00 – Antineoplastické látky

PDB Entries 5fto / 5kvt FDA label

Klinické studie

Klinické studie

.

>

Farmakoekonomika

Výrobci

Balírny

Lékové formy

Ceny nejsou dostupné Patenty

Číslo patentu	Pediatrické rozšíření	Schváleno	Ukončení platnosti (odhadované)	Oblast
US9616059	No	2017-.04-11	2028-07-08	US
US10231965	Ne	2019-03-19	2035-02-17	US
US9649306	Ne	2017-05-16	2033-05-22	US
US8673893	Ne	2014-03-18	2028-07-08	US
US9255087	Ne	2016-02-09	2028-07-08	US
US9029356	Ne	2015-05-12	2028-07-08	US
US9085565	Ne	2015-07-21	2033-05-22	US
US8299057	Ne	2012-10-30	2029-03-01	US
US10398693	Ne	2019-09-03	2038-07-18	US
US9085558	Ne	2015-07-21	2028-07-08	US
US10561651	Ne	2015-02-19	2035-02-19	US
US10738037	Ne	2017-05-18	2037-05-18	US

Vlastnosti

Stav Pevná látka Experimentální vlastnosti Nejsou k dispozici Předpokládané vlastnosti Vlastnosti

.

Předpokládané vlastnosti ADMET Není k dispozici

Spektra

Hmotnostní spektrum (NIST) Není k dispozici Spektra

Enzymy

Druh Protein Organismus Člověk Farmakologické působení

Neznámé

Účinky

Substrát

Obecná funkce Vitamin d3 25-.hydroxylázová aktivita Specifická funkce Cytochromy P450 jsou skupinou hem-thiolátových monooxygenáz. V jaterních mikrosomech se tento enzym účastní elektronové transportní dráhy závislé na NADPH. Provádí řadu oxidačních reakcí… Název genu CYP3A4 Uniprot ID P08684 Uniprot Name Cytochrome P450 3A4 Molekulová hmotnost 57342,67 Da

1. Al-Salama ZT, Keam SJ: Entrectinib: První celosvětové schválení. Drugs. 2019 Aug 1. pii: 10.1007/s40265-019-01177-y. doi: 10.1007/s40265-019-01177-y.
2. Liu D, Offin M, Harnicar S, Li BT, Drilon A: Entrectinib: perorálně dostupný selektivní inhibitor tyrozinkinázy pro léčbu solidních nádorů pozitivních na fúzi NTRK, ROS1 a ALK. Ther Clin Risk Manag. 2018 Jul 20;14:1247-1252. doi: 10.2147/TCRM.S147381. eCollection 2018.
3. Značka FDA: Rozlytrek

Transportéry

Druh Protein Organismus Člověk Farmakologické působení

Neznámé

Účinky

Substrát

Inhibitor

Aktivní metabolit M5 je substrátem P-gp. Mateřské léčivo je sice inhibitorem P-gp, ale není jeho substrátem.

Obecná funkce Aktivita atpázy přenášející xenobiotika Specifická funkce Energeticky závislá efluxní pumpa zodpovědná za sníženou akumulaci léčiv v multirezistentních buňkách. Název genu ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Molekulová hmotnost 141477,255 Da

×

Zlepšete výsledky léčby pacientů

Vytvořte účinné nástroje pro podporu rozhodování pomocí nejkomplexnějšího nástroje pro kontrolu interakcí mezi léčivy.

Zjistěte více

Léčivo vytvořeno 20. října 2016 21:08 / Aktualizováno 23. března 2021 14:28

.