Darunavir (Prezista) je antiretrovirový lék ze skupiny známé jako inhibitory proteáz. Inhibitory proteáz blokují aktivitu enzymu HIV proteázy, který HIV používá k rozpadu velkých virových proteinů, aby se mohly tvořit nové částice HIV. Inhibice této činnosti zpomaluje replikaci HIV a oddaluje poškození imunitního systému. Další informace o tom, jak inhibitory proteáz fungují, naleznete v části Inhibitory proteáz v části Typy antiretrovirových léčiv.

Darunavir (dříve TMC114) byl vyvinut belgickou společností Tibotec a byl navržen tak, aby byl účinný proti viru HIV rezistentnímu na tehdy používané inhibitory proteáz „první generace“. Původně byl v roce 2006 povolen Výborem pro humánní léčivé přípravky Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) a americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv pro použití u osob s vysokou zkušeností s léčbou.

Toto doporučení bylo založeno na příznivých výsledcích studie POWER, randomizovaného srovnání darunaviru/ritonaviru s jinými inhibitory proteázy s ritonavirem u osob se zkušeností se všemi třemi třídami antiretrovirových (ARV) léků dostupných v době zahájení studie. Účastníci této studie měli relativně vysokou míru rezistence na inhibitory proteáz.

Po výsledcích studie TITAN v roce 2008, v níž posílený darunavir prokázal jasnou výhodu u osob se zkušeností s léčbou a s menší expozicí inhibitorům proteáz, rozšířila EMA jeho licenci na použití u osob s jakoukoli předchozí zkušeností s ARV.

V roce 2008 schválily USA na základě údajů ze studie ARTEMIS použití darunaviru u ARV-naivních osob. V Evropě byl darunavir schválen pro použití v první linii jednou denně v únoru 2009.

Odezva na darunavir se zřejmě neliší v závislosti na předchozím užívání inhibitorů proteáz. Analýza rezistence v klinických studiích ukázala, že HIV by musel nashromáždit až jedenáct různých mutací v proteázovém enzymu, aby se stal rezistentním vůči darunaviru.

Účinnost

Darunavir/ritonavir je v doporučeních Britské asociace pro HIV a amerických doporučeních pro léčbu HIV doporučen jako preferovaná třetí látka pro použití v kombinaci s tenofovirem a emtricitabinem v první linii léčby.

Darunavir byl původně licencován pro osoby se zkušeností s léčbou na základě výsledků studie POWER 1 a 2, fáze IIb. V těchto studiích byly dvě různé dávky zesíleného darunaviru porovnávány s účinky jiných inhibitorů proteáz u osob s léčebnou zkušeností. Po 24týdenní analýze byla jako optimální dávka vybrána dávka 600 mg darunaviru a 100 mg ritonaviru a všichni účastníci v rameni darunavir/ritonavir používali tuto dávku.

Používání darunaviru bylo schváleno v dávce darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg. (Clotet) (Lazzarin) Původně bylo použití darunaviru v EU omezeno na vysoce léčené dospělé, u kterých selhal více než jeden režim obsahující inhibitor proteázy. V roce 2008 bylo jeho povolení rozšířeno na všechny osoby se zkušeností s antiretrovirovou léčbou (ARV).

V roce 2008 Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v USA rozšířil indikaci darunaviru o jeho použití v první linii léčby, dávkované jednou denně. Inhibitor proteázy byl také plně schválen pro užívání dvakrát denně u všech osob s předchozí zkušeností s ARV. Toto schválení bylo založeno na údajích ze studie ARTEMIS.

V této studii výsledky ukázaly, že osoby randomizované k podávání darunaviru/ritonaviru měly po 48 týdnech nehorší virologickou odpověď ve srovnání s osobami randomizovanými k podávání lopinaviru/ritonaviru (Kaletra). U osob, které zahájily léčbu s virovou zátěží vyšší než 100 000 kopií/ml, však byla výrazně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou trvale nedetekovatelné virové zátěže, pokud dostávaly darunavir/ritonavir. (Ortiz)

Darunavir byl v USA povolen k použití u osob s naivní léčbou v dávce dvou 400 mg tablet jednou denně s posilující dávkou 100 mg ritonaviru. Koncem roku 2008 bylo v USA schváleno dávkování darunaviru jednou denně v dávce darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg pro režim první volby.

Darunavir/ritonavir byl porovnáván s atazanavirem/ritonavirem, raltegravirem a dolutegravirem ve dvou klinických studiích u dříve neléčených osob.

Ve studii ACTG 5257 měli lidé léčení raltegravirem ve srovnání s atazanavirem/ritonavirem nebo darunavirem/ritonavirem významně vyšší pravděpodobnost nedetekovatelné virové zátěže po 96 týdnech, ale také vyšší pravděpodobnost vzniku rezistence po virologickém selhání.(Lennox)

Ve studii FLAMINGO měl významně vyšší podíl osob, které dostávaly dolutegravir plus dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI), nedetekovatelnou virovou zátěž po 96 týdnech ve srovnání s darunavirem/ritonavirem (80 % oproti 68 %). Rozdíl mezi jednotlivými rameny byl nejvýraznější u účastníků s vysokou výchozí virovou náloží (> 100 000 kopií/ml) (82 % oproti 52 % odpovědí v 96. týdnu) a u osob užívajících páteřní kombinaci tenofovir/emtricitabin (79 % oproti 64 %). Virologická non-response na léčbu (dolutegravir 8 %; darunavir/ritonavir 12 %) a non-response z jiných důvodů (dolutegravir 12 %; darunavir/ritonavir 21 %) se u dolutegraviru vyskytovaly méně často. (Molina)

U osob se zkušeností s ARV srovnávala studie TITAN darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg) dvakrát denně s tobolkami lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně (v předchozím složení 400 mg/100 mg) plus optimalizovaný základní režim vybraný na základě testování rezistence.

Po 48 týdnech léčby analýza intent-to-treat ukázala, že 77 % osob randomizovaných k podávání darunaviru mělo virovou zátěž pod 400 kopií/ml ve srovnání s 68 % osob randomizovaných k podávání lopinaviru/ritonaviru. To bylo statisticky významné a darunavir/ritonavir byl považován za lepší než lopinavir/ritonavir, pokud jde o virologickou supresi. Podobný rozdíl se ukázal při porovnání podílu osob s virovou náloží pod 50 kopií/ml ve 48. týdnu (Madruga). na základě této studie byl lék v EU registrován pro použití u všech osob se zkušeností s ARV.

Dávkování 800 mg/100 mg darunaviru/ritonaviru jednou denně je vhodné i pro některé osoby se zkušeností s léčbou. Randomizovaná, otevřená studie ODIN zjistila, že tato dávka podávaná jednou denně je stejně účinná při potlačování virové zátěže po 48 týdnech jako dávka 600 mg dvakrát denně u osob se zkušeností s léčbou, které na začátku studie neměly mutace rezistence na darunavir. Dávka podávaná jednou denně také méně často způsobovala poruchy lipidů. (Cahn)

Otevřená studie GRACE zjistila, že 600/100 mg darunaviru/ritonaviru dvakrát denně plus optimalizovaná doprovodná léčba byly po 48 týdnech stejně účinné u žen i u mužů. Rozdíly v nežádoucích účincích byly malé, s výjimkou toho, že ženy poněkud častěji hlásily nevolnost. (Currier)

Bylo vydáno upozornění, že u 0,5 % osob užívajících darunavir/ritonavir během jeho klinického vývoje byla diagnostikována léková hepatitida. Další informace k tomuto tématu naleznete níže v části Nežádoucí účinky.

Užívání

Darunavir je v Evropské unii i v USA registrován pro použití jak u osob, které nejsou léčeny, tak u osob se zkušeností s léčbou.

V listopadu 2012 získala 800 mg tableta schválení amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv a v Evropě byla schválena v lednu 2013. Tato dávka je schválena pro léčené naivní a léčené zkušené dospělé osoby bez rezistence na darunavir, užívané se 100 mg ritonaviru. Umožňuje lidem užívat jednu tabletu darunaviru jednou denně.

Darunavir 800 mg je také schválen pro použití s posilující dávkou 150 mg kobicistátu. K dispozici je také tableta s fixní dávkou obsahující darunavir a kobicistat. Další podrobnosti viz Rezolsta.

Lidé se zkušeností s léčbou by měli užívat 600 mg dvakrát denně s posilující dávkou ritonaviru 100 mg. Lidé se zkušeností s léčbou bez mutací rezistence spojených s darunavirem a virovou náloží nižší než 100 000 kopií/ml mohou užívat dávku 800 mg jednou denně posílenou kobicistatem.

Darunavir by měl být užíván s jídlem.

Ve většině studií lékových interakcí byla použita dávka dvakrát denně posíleného darunaviru. Dokud nebude k dispozici více údajů, mělo by se při použití darunaviru s efavirenzem, nevirapinem a etravirinem u osob se zkušeností s léčbou zvážit dávkování dvakrát denně. V kombinaci s raltegravirem a maravirokem je však možné dávkování jednou denně. Lopinavir/ritonavir ani saquinavir se pro použití s darunavirem nedoporučují z důvodu významného poklesu sérové koncentrace darunaviru, ke kterému dochází při společném užívání těchto léčiv.

Nežádoucí účinky

Mezi časté nežádoucí účinky darunaviru patří zvýšená hladina lipidů, diabetes, nespavost, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie, průjem, nevolnost, zvracení a bolesti břicha. Častá je také vyrážka, svědění, únava a vyčerpání.

Evropská léková agentura a americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv vydaly varování týkající se jaterních problémů v souvislosti s darunavirem. Přibližně u 0,5 % osob užívajících darunavir/ritonavir během jeho klinického vývoje byla diagnostikována léková hepatitida. U osob s již existujícími jaterními problémy, včetně infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C, bylo riziko vzniku této komplikace vyšší. U osob s mírnými nebo středně závažnými jaterními problémy se nedoporučuje žádná úprava dávky darunaviru/ritonaviru, ale v označení přípravku v USA je nyní uvedeno, že lék se nedoporučuje osobám se závažnými jaterními problémy.

Před zahájením léčby darunavirem/ritonavirem by měla být u všech osob sledována funkce jater a u osob s již existujícími jaterními problémy by mělo být během několika prvních měsíců léčby tímto lékem zvýšeno sledování hladin ALT/AST. Pokud se u jedince zhorší funkce jater nebo se u něj objeví příznaky naznačující lékovou hepatitidu (únava, úbytek hmotnosti, nevolnost, zežloutnutí kůže, tmavá moč, bolest jater nebo zvětšená játra), doporučuje se, aby lékaři zvážili přerušení nebo ukončení léčby darunavirem/ritonavirem.

Rezistence

Subanalýza rezistence ve 24týdenních sdružených údajích POWER 1, 2 a 3 (při použití 600 mg darunaviru/100 mg ritonaviru dávkovaných dvakrát denně) u osob se zkušeností s léčbou ukázala, že darunavir má vysokou genetickou bariéru pro vznik rezistence a že ke vzniku rezistence je zapotřebí velký počet mutací na pozadí darunaviru. (de Meyer)

Lékové interakce

Darunavir (Prezista) se odbourává prostřednictvím systému cytochromu 3A4 v játrech.

Lidé užívající darunavir by neměli užívat následující léky:

• Alfuzosin
• Astemizol
• Karbamazepin (Tegretol)
• Cisaprid
• Kolchicin u osob s renálními problémy. nebo jaterní poruchou
• Dihydroergotamin
• Ergonovine
• Ergotamin tartrát (Cafergot / Migril)
• Hypericin (St. John’s wort)
• Lovastatin
• Methylergonovine
• Midazolam (Hypnovel)
• Fenobarbital
• Fenytoin (Epanutin)
• Pimozid (Orap)
• Rifampicin (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatin (Zocor)
• Terfenadin
• Triazolam.

Následující léky mohou vyžadovat úpravu dávky u osob užívajících darunavir nebo mohou vyžadovat změnu dávky darunaviru. Dokud nebude k dispozici více údajů, měly by být s darunavirem užívány opatrně:

• Atorvastatin (Lipitor)
• Bepidril
• Ciklosporin (Neoral / Sandimmun)
• Dexametazon
• Efavirenz (Sustiva)
• Felodipin (Plendil)
• .
• Flutikason-propionát (Flixotide)
• Indinavir (Crixivan)
• Itrakonazol (Sporanox)
• Ketokonazol (Nizoral)
• Lidokain
• Methadon hydrochlorid (Methadose)
• Nikardipin hydrochlorid (Cardene / Cardene SR)
• Nifedipin (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipine / Slofedipine XL / Tensipine MR)
• Paroxetin (Seroxat)
• Pravastatin sodný (Lipostat)
• Rifabutin (Mycobutin)
• Ritonavir-posílený lopinavirem (Kaletra)
• Quinidin sulfát
• Sertralin (Lustral)
• Sildenafil (Viagra), je doporučena snížená dávka. Sildenafil je kontraindikován, pokud se používá k léčbě plicní arteriální hypertenze.
• Sirolimus (Rapamune)
• Takrolimus (Prograf)
• Tadalafil (Cialis), doporučuje se snížená dávka
• Trazodon hydrochlorid (Molipaxin)
• Vardenafil (Levitra), doporučuje se snížená dávka
• Vorikonazol (Vfend)
• Warfarin sodný.

U žen užívajících ethinylestradiol nebo norethidrone jako hormonální antikoncepci může dojít ke snížení hladiny antikoncepce, pokud užívají darunavir. Doporučují se další nebo alternativní metody antikoncepce.

Darunavir se nesmí užívat s přímo působícími antivirotiky proti hepatitidě C elbasvirem/grazoprevirem (Zepatier), simeprevirem (Olysio), paritaprevirem, ombitasvirem a dasabuvirem (Viekirax). Úprava dávky ostatních přímo působících antivirotik není nutná.

Děti

Darunavir není vhodný pro použití u dětí mladších 3 let. Dávkování u dětí se řídí hmotností dítěte; minimální hmotnost potřebná pro léčbu darunavirem/ritonavirem je 10 kg. Darunavir je k dispozici v tekuté nebo tabletové formě a měl by být posilován tabletami nebo tekutým ritonavirem. Kobicistat se nedoporučuje používat u dětí.

Těhotenství

Darunavir/ritonavir by se měl v těhotenství používat pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky. Během těhotenství byly pozorovány nižší hladiny darunaviru v krvi, což znamená vyšší riziko selhání léčby a následné rezistence na lék v tomto období.