El desarrollo de los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para el tratamiento adjunto a la levodopa y a los inhibidores de la L-aminoácido aromático descarboxilasa (AADC) en la enfermedad de Parkinson comenzó a finales de la década de 1950. Los inhibidores de primera generación estaban asociados a propiedades tóxicas: inducían convulsiones o eran tóxicos para el hígado. Ninguno de ellos se utilizó clínicamente. Los inhibidores de segunda generación, la entacapona y la tolcapona, llevan ya más de una década en uso clínico, y se están desarrollando algunos nuevos inhibidores. Los principales acontecimientos adversos en el uso de la entacapona y la tolcapona son dopaminérgicos y dependen del uso concomitante de levodopa, pero los síntomas son generalmente moderados o leves. Entre los efectos adversos no dopaminérgicos, la diarrea es el más destacado inducido tanto por la entacapona como por la tolcapona. En su uso clínico, la entacapona ha sido segura, pero la tolcapona está sometida a una estricta normativa de control de las enzimas hepáticas, ya que en los primeros años aparecieron algunos casos de hepatotoxicidad, tres de ellos con desenlace fatal. El mecanismo que subyace a la toxicidad hepática inducida por la tolcapona se ha evaluado tanto in vitro como in vivo, pero por el momento no existe una respuesta clara. En los estudios reglamentarios con animales, ambos inhibidores han sido seguros y no se ha informado de su toxicidad. También la nebicapona, el último de los inhibidores de segunda generación en ensayos clínicos, ha mostrado algunas elevaciones de las enzimas hepáticas en sujetos humanos. Se están desarrollando nuevos inhibidores con una estructura diferente a la de los nitrocatecoles. No se han comunicado problemas de seguridad relacionados con la inhibición de la COMT como tal. Los ratones knockout de la COMT son fértiles sin ninguna patología debido a la inhibición total de la COMT.