Den första antiretrovirala kombinationsbehandlingen med fasta doser

Antiretroviral kombinationsbehandling, ibland kallad högaktiv kombinationsterapi (HAART), har revolutionerat hanteringen av hiv-infektion och gjort den till en kronisk sjukdom som går att hantera (Palella 1998).

De flesta kombinationsterapier mot hiv använder två nukleosidhämmare för omvänt transkriptas (NRTI) som ryggrad med ett tredje medel antingen från klassen icke-nukleosidhämmare för omvänt transkriptas (NNRTI) eller en proteashämmare för att bilda en mycket potent terapi som framgångsrikt undertrycker virusreplikation och möjliggör immunrekonstitution (Dronda 2002).

Combivir™ (GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK) är en kombination av två NRTI:er, azidothymidin (zidovudin, 3′-Azido-3′-deoxythymidin, AZT), som är en tymidinanalog, och lamivudin (2′-Deoxy-3′-thiacytidin, 3TC, GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK), en cytosinanalog. Varje Combivir-piller innehåller 300 mg AZT och 150 mg lamivudin och tas var tolfte timme med eller utan mat. Det var den första kombinationsterapin med fast dos som gjordes tillgänglig för hiv-smittade personer. Combivir blev tillgängligt 1997 och godkändes av Förenta staternas livsmedels- och läkemedelsmyndighet (FDA) i oktober samma år. Den europeiska lanseringen följde i mars 1998. Combivir har behållit en mycket viktig plats i hivbehandlingen och här diskuterar vi historien och nyttan av dess två beståndsdelar. Vi beskriver de pivotala studierna som under en viss tid gjorde Combivir till det föredragna NRTI-bakgrundsämnet. Nyare utveckling inom hiv-behandling som har lett till att Combivir har blivit ett mindre valt förstahandsalternativ och vi kommer att diskutera Combivirs framtid inom antiretroviral behandling.

AZT utvecklades på 1960-talet som antitumörmedel men användes inte kliniskt för denna indikation. När en celllinjemodell för hiv-infektion blev tillgänglig var AZT en av de första substanserna som undersöktes av de dåvarande läkemedelsforskningslaboratorierna på Wellcome (personlig kommunikation GlaxoSmithKline UK Ltd). År 1984 började Wellcome arbeta på en test som skulle användas för att identifiera medel för att hämma hiv. AZT var en av de 100 första föreningarna som genomgick testet och visade sig in vitro vara effektiv när det gällde att minska aktiviteten hos det omvända transkriptaset (Furman 1986) och att dämpa infektionsförmågan och de cytopatiska effekterna hos detta nyupptäckta virus (Mitsuya 1985). AZT prövades som monoterapi på människor i början av 1980-talet och anmärkningsvärda förbättringar av det kliniska tillståndet noterades (Yarchoan 1986). 076-studien var en placebokontrollerad studie som omfattade 287 individer som kliniskt klassificerades som personer med förvärvat immunbristsyndrom (aids) eller aidsrelaterat komplex. Resultaten var dramatiska och studien avblindades och avslutades i förtid av övervakningskommittén för datasäkerhet. Endast ett dödsfall hade inträffat i AZT-armen jämfört med 19 dödsfall i placeboarmen och det fanns en signifikant minskning av sjukdomsprogressionen hos dem som fick aktivt läkemedel (Fischl 1987). AZT visade sig ha andra fördelar, t.ex. förbättringar av aidsrelaterade neurologiska syndrom (Yarchoan 1987). Dessa fördelar hade dock ett pris då över 24 % av de som fick AZT blev djupt anemiska, och andra toxiciteter som myosit, makrocytos, huvudvärk och neutropeni konstaterades (Richman 1987). Det måste noteras att AZT i denna studie och i andra tidigare studier doserades med 250 mg var fjärde timme jämfört med den för närvarande godkända dosen på 250 mg var tolfte timme eller 300 mg var tolfte timme som en komponent i Combivir. Vid dessa doser är läkemedlet betydligt mer tolerabelt och har mindre allvarlig toxicitet.

AZT betraktades som en potentiell behandling av hiv-infektion och en större gemensam amerikansk och europeisk studie kallad ”Concorde”-studien utformades. Deltagarna skrevs in i Concorde-studien om de inte hade haft en aids-diagnos i sin historia och randomiserades till att få antingen 1000 mg AZT per dag (”omedelbar behandling”) eller placebo. Placebo-mottagarna övergick till att få aktivt läkemedel vid sjukdomsprogression (”fördröjd behandling”). Över 1 700 deltagare skrevs in i Concorde-studien i syfte att jämföra de kliniska resultaten i form av antingen sjukdomsprogression eller död i de två observerade grupperna. Efter ungefär ett år i Concorde hade en annan studie av liknande storlek och utformning, ACTG 019, visat att CD4-försämringen hade avtagit men att AZT-användningen inte medförde några kliniska fördelar (Volberding 1990). Concorde-studien visade slutligen att omedelbar eller uppskjuten AZT inte hade någon klinisk fördel (Concorde Coordinating committee 1994) och bevisen ökade för att de doser som användes hade oönskade effekter som kan ha haft en negativ övergripande effekt på livskvaliteten.

Med utgångspunkt i vad som nu förstås om hiv-virusdynamiken och den snabba uppkomsten av resistenta virus med ofullständigt undertryckt virus, är det uppenbart att monoterapi med en NRTI endast kommer att ha kortsiktiga fördelar. AZT hade visat sig ha begränsad klinisk effektivitet och det stod klart att nyare läkemedel behövdes och då kanske användas i kombination tillsammans. Därefter blev tre nya NRTI tillgängliga, däribland cytosinanalogen lamivudin (3TC) (van Leeuwen 1992). In-vitro-arbete tydde på att en kombination av AZT och 3TC fördröjde uppkomsten av AZT-resistent virus (Soudeyens 1991) och att AZT-resistent virus behöll en viss känslighet för 3TC. AZT fortsatte att användas som monoterapi, men ytterligare kliniska prövningar av dubbelbehandling med två NRTI:er inklusive AZT visade en mer dramatisk fördröjning av den kliniska sjukdomsutvecklingen (Staszewski 1996). Det noterades också att 3TC var mindre cytotoxiskt än AZT och att det vid upprepad passage av virus genom kultur snabbt uppstod virusresistens mot 3TC med en mutation i YMDD:s katalytiska del av det omvända transkriptaset med ett utbyte av valin mot metionin i position 184 (Gao 1993; Tisdale 1993). Denna mutation, känd som M184V, är signaturmutationen för 3TC och är känd för att utvecklas mycket snabbt med 3TC-monoterapi eller vid virologiskt misslyckande av en kombination som innehåller 3TC (Pluda 1995). Det noterades att 3TC tolererades mycket väl med huvudvärk och sömnlöshet som de enda större biverkningarna. Allvarlig toxicitet var påfallande obefintlig (Ingrand 1995). I kliniska prövningar resulterade dubbelbehandling med tillägg av 3TC till AZT-monoterapi i betydande virologisk suppression (Katlama 1996; Katzenstein 2000) med de kliniska fördelar som följde i form av fördröjd sjukdomsprogression (Staszewski 1997).

Det konstaterades att dubbelbehandling var bättre än monoterapi, men att effekterna var kortsiktiga och att resistens fortfarande utvecklades, om än långsammare, vilket ledde till sjukdomsprogression (Delta Coordinating committee 1996). År 1996 visade försök med kombinationsbehandling med två NRTI och en proteashämmare dramatiska minskningar av kortsiktig dödlighet i kliniska prövningar (Steigbigel 1996). Därefter visade sig en annan klass av antiretrovirala medel, icke-nukleosidhämmare av omvänt transkriptas (NNRTI), vara effektiva i kombination med två NRTI, och därmed inleddes eran av trippelkombination av HAART. Denna trippelkombinationsterapi undertryckte det cirkulerande viruset kraftigt till nivåer under detektionsgränsen. Med en sådan begränsad virusreplikation var ett realistiskt mål om fullständig virusundertryckning och förhindrande av att resistenta virus uppstår möjligt (Pollard 1999).

Andra NRTI:er som blev tillgängliga hade nackdelar jämfört med AZT och 3TC. Adenosinanalogen, didanosin (ddI), absorberades dåligt och måste tuggas eller lösas upp och tas på tom mage med en skrymmande antacidbuffert. Stavudin (d4T), en annan tymidinanalog, tolererades relativt väl men medförde en hög risk för utveckling av perifer neuropati. Zalcitabin (ddC) tolererades dåligt och orsakade obehagliga munsår och perifer neuropati.

Under slutet av 1990-talet och början av 2000-talet blev valet av nukleosidryggrad en modefråga där stavudin och lamivudin var de mest frekvent förskrivna på grund av den relativt goda tolerabiliteten och tron att stavudin hade en bättre barriär mot läkemedelsresistens än AZT. En kombination av stavudin och didanosin användes också ofta även om uppkomsten av fall av laktacidos och hepatisk steatos i samband med denna kombination gjorde att den inte längre var aktuell (Carr 2000). Combivirs ankomst 1997 ledde till en ny början för AZT och många kliniska studier har gett stöd för denna NRTI-bakgrundsbehandling när det gäller effektivitet och en relativt god tolerans- och toxicitetsprofil. ACTG 384-studien visade på fördelarna med denna kombination jämfört med förskrivningen av stavudin och didanosin (Robbins 2003). Stavudin har förknippats med utveckling av perifer lipoatrofi och lipoatrofi i ansiktet (Dube 2002) och detta har nästan eliminerat dess användning i nuvarande praxis.

Combivir blev den gyllene standarden och den mest frekvent förskrivna nukleosidbackbonen vid initial hiv-behandling. Detta har senare fått stöd av resultaten från flera stora randomiserade studier (Robbins 2003; Gulick 2004). På senare tid har dock AZT förknippats med utveckling av lipoatrofi hos vissa av dem som använder läkemedlet på lång sikt (Martin 2004). AZT har också nackdelen jämfört med nyare NRTI-backbones att det kräver två gånger daglig dosering. Regimer som innehåller tenofovir (TDF) och abacavir (ABC) kan ha bättre tolerabilitet på kort sikt och jämfört med regimer som innehåller tenofovir har AZT-innehållande regimer visat sig leda till fler avbrott på grund av anemi (Pozniak 2006).

Hälsobehandlingsriktlinjerna för hiv avspeglar osäkerheten om vilken NRTI-bakgrundsbehandling som är bäst lämpad för terapinoviva individer. Combivir har mest erfarenhet och kliniska prövningsdata bakom sig, men oro för tolerabilitet och toxicitet på kort sikt och uppkomsten av lipoatrofi har begränsat dess användning. De konkurrerande NRTI/Nukleotid-bakgrunderna Truvada® (tenofovir disoproxilfumarat och emtricitabin (FTC) – Gilead Sciences) och Kivexa®/Epzicom® (abacavir och lamivudin – GlaxoSmithKline) med fasta doser har en del stödjande data, men är inte heller utan nackdelar. Det har framförts farhågor om njurtoxicitet från tenofovir (Gallant et al 2005) och 5 % av de personer som får abacavir utvecklar en potentiellt livshotande överkänslighetsreaktion (Hernandez 2003).

Vertikal överföring av hiv från en hivinfekterad mor till ett barn är en viktig orsak till smittspridning, särskilt i utvecklingsländerna där det finns begränsad tillgång till antiretrovirala läkemedel. Flera faktorer påverkar risken för överföring från mor till barn (MTCT), bland annat sjukdomsstadium, CD4-antal, moderns virusbelastning och förlossningsmetod. Risken för MTCT under graviditeten har i studier beräknats till 12-25 % i den utvecklade världen om modern inte får antiretroviral behandling, vilket minskar till så lite som 2 % om antiretroviral behandling påbörjas och hiv-viralbelastningen blir odetekterbar (Cooper 2002). Riskerna är högre i resurssvaga miljöer. Antiretroviral behandling bestående av oral AZT-monoterapi hos modern under graviditeten, intravenös AZT under förlossningen och oral AZT som ges till barnet visade sig minska risken för MTCT med två tredjedelar i ACTG 076-studien (Connor 1994). AZT var det första och är det mest studerade av alla licensierade antiretrovirala läkemedel. Både AZT och 3TC klassificeras som kategori C-läkemedel vid graviditet av FDA och det har ännu inte funnits några bevis på teratogenicitet vid användning av dem (Covington 2004). Denna klassificering innebär att dessa läkemedel kan användas under graviditet om de potentiella fördelarna överväger riskerna. AZT och 3TC är de föredragna NRTI-läkemedlen under graviditet (Mofenson et al 2002). Eftersom det finns mer data som stöder användningen av AZT/3TC under graviditet har Combivir därför ett försprång framför andra kombinationer med fasta doser i särskilda scenarier under graviditet även om det hittills inte har gjorts några formella studier av användningen av Combivir under graviditet.

Antiretrovirala läkemedel används som medel för profylax efter exponering (PEP) mot hiv-infektion vid både yrkesmässig och sexuell exponering. Deras användning är utbredd i många länder och i olika situationer. Även om det inte finns någon licensierad indikation för dess användning har retrospektiva fallkontrollerade studier på vårdpersonal visat att AZT-monoterapi vid yrkesmässig exponering skyddade mot infektion (Cardo 1997). AZT är det enda antiretrovirala läkemedel som för närvarande har studerats och som har visat tecken på att minska överföringen av hiv. Av denna anledning väljer många kliniker att införliva detta läkemedel som en del av en kombination i PEP. Som tidigare nämnts är trippelkombinationsbehandling effektivare än ett eller två läkemedel för virologisk suppression, så det är biologiskt rimligt att tre läkemedel är att föredra framför ett eller två läkemedel i PEP för att förhindra överföring av hiv efter exponering. Zidovudin är att föredra framför användning av abacavir i PEP på grund av riskerna för överkänslighet mot abacavir (Hernandez 2003). Den låga pillerbördan och det enkla doseringsschemat underlättar är användbarhet för detta ändamål.

Så vad är framtiden för Combivir? GlaxoSmithKlines patent på AZT gick ut i september 2005 och därför kan möjligheten till billigare, generiska versioner av AZT påverka försäljningen av Combivir. 3TC kan doseras en gång dagligen men på grund av AZT:s korta intracellulära halveringstid innebär det att det måste doseras två gånger dagligen. Enkelheten med behandling en gång dagligen, vilket kan ha fördelar för följsamheten till behandlingen (Portsmouth 2004) och den förbättrade tolerabiliteten hos de fasta doskombinationerna av Kivexa och Truvada har lett till att dessa har blivit de mest använda ryggraden. Trots att Combivir inte har några matrestriktioner tycker många patienter att det är svårt att ta AZT på tom mage och drabbas av illamående.

Studier som jämför ABC + 3TC eller TDF + FTC med Combivir har inte visat överlägsenhet till Combivir som nukleosidbackbone. Studien CNA30024 (DeJesus 2004) visade att hos behandlingsnaiva individer som började med ABC + 3TC + efavirenz var lika effektivt under 48 veckor som AZT + 3TC + efavirenz. Detta var inte en studie med de fasta doskombinationerna av Kivexa eller Combivir, eftersom komponenterna gavs individuellt. GS934-studien (Pozniak 2006) visar att Truvada + efavirenz inte är bättre än Combivir + efavirenz vid 96 veckor.

Patienter som misslyckas med behandlingen med Combivir utvecklar resistensmönster som skiljer sig från dem som förvärvats av personer som använder andra kombinationer med fasta doser. Patienter som upplever behandlingssvikt med Combivir som första linjens kombination förvärvar vanligen M184V-mutationen, vilket minskar känsligheten för lamivudin. Detta bidrar till att öka känsligheten för AZT och kan skydda mot att förvärva ytterligare mutationer associerade med tymidinanaloger. Combivir kan ha vissa användningsområden i andra linjen och hos utvalda patienter med behandlingserfarenhet, vilket styrs av genotypiska resistensanalyser. Virologiskt misslyckande på en tenofovirbaserad regim och ibland på abacavirbaserade regimer leder till utveckling av K65R-mutationen i omvänt transkriptas (Winston 2002). Misslyckande med abacavir kan leda till utveckling av L74V-mutationen och båda dessa mutationer resulterar i ett virus som behåller sin känslighet för AZT (Miranda 2005). Om en person har inlett behandling med antingen Kivexa eller Truvada och sedan drabbas av virologiskt misslyckande är det således troligt att resistensprofilen hos deras virus kommer att bibehålla känslighet för AZT (Parikh 2006). Det skulle också vara mycket troligt att de också skulle ha utvecklat virus med M184V-mutationen. Behandlande läkare kanske vill behålla lamivudin i patientens behandling, särskilt om individen har hepatit B-koinfektion. 3TC har aktivitet mot detta virus och om man slutar med 3TC kan det leda till ett hepatituppbloss i samband med att belastningen av hepatit B-virus återuppstår. Hiv som bär på mutationen M184V har ofta en minskad replikationsförmåga och kan under vissa omständigheter leda till en långsammare sjukdomsprogression (Castagna 2006). I senare behandlingslinjer kan vissa läkare vilja lämna 3TC i en regim för att driva denna mutationsproduktion och på så sätt behålla denna mutation närvarande. Zidovudin har en väletablerad effektivitet när det gäller att tränga igenom blod-hjärnbarriären och därför finns det fortfarande förtroende för dess förmåga att förebygga och behandla hiv-relaterade neurologiska sjukdomar (Enting 1998).