Abstract
Raportăm cazul unui bebeluș de sex masculin care prezintă semnele caracteristice ale sindromului Freeman-Sheldon, o formă autosomal dominantă severă, rară, dar recognoscibilă, de artrogripoză distală. Diagnosticul s-a bazat pe caracteristicile clinice distinctive ale sindromului și a fost confirmat de analiza genetică care a arătat o mutație missense de novo c.2015G>A (p.Arg672His) a genei MYH3. Evidențiem diferitele caracteristici prezente la pacientul nostru și descriem etiologia fenotipului Freeman-Sheldon și modul în care pot fi abordate complicațiile sale clinice. Din cunoștințele noastre, acesta este primul caz confirmat molecular de sindrom Freeman-Sheldon în Africa subsahariană.
1. Introducere
Raportat pentru prima dată în 1938 de Freeman și Sheldon, care l-au numit inițial distrofie craniocarpo-tarsală , sindromul Freeman-Sheldon (FSS; OMIM #193700), cunoscut și sub numele de displazie craniocarpală-tarsală, sindromul mâinii cu palete de moară de vânt, artrogripoza distală de tip 2A și sindromul feței fluierătoare, este o formă rară de sindrom de contractură congenitală multiplă. Se moștenește după un model autosomal dominant, majoritatea cazurilor apărând sporadic, fără antecedente familiale ale bolii. Se caracterizează prin contracturi faciale și ale membrelor distale, cele mai frecvente fiind microstomia cu buze bosumflate, camptodactilia cu deviație ulnară a degetelor și talipes equinovarus. Caracteristicile faciale cuprind micrognatia, microglosia, palatul înalt arcuit, pliurile verticale ale pielii la nivelul maxilarului, gropița bărbiei în formă de H și un facies caracteristic „ca o mască”. Alte caracteristici sunt înghesuiala dentară, strabismul și pierderea auzului. Cifoscolioza se poate prezenta mai târziu în viață. Vorbirea și dezvoltarea motorie sunt întârziate; cu toate acestea, dezvoltarea cognitivă și speranța de viață sunt de obicei normale. Până în prezent au fost raportate aproximativ 100 de persoane care prezintă fenotipul clinic caracteristic . Baza genetică a fost deslușită în 2006 cu ajutorul unor mutații missense în domeniul motor al genei MYH3 a lanțului greu al miozinei embrionare, care codifică miozina embrionară, una dintre proteinele complexului contractil al celulelor musculare scheletice .
În continentul african, FSS a fost deja raportată în Tanzania , Africa de Sud și Egipt . Din cunoștințele noastre, descriem aici primul pacient FSS confirmat molecular din Africa subsahariană, la care analiza mutației MYH3 a evidențiat o mutație missense patogenă recurentă.
2. Raport de caz
Un nou-născut de sex masculin a fost trimis la scurt timp după naștere la spitalul nostru. El a fost adus de către mamă cu o plângere principală de trăsături anormale ale feței, organelor genitale, membrelor superioare și inferioare de la naștere. S-a născut la termen, cu o vârstă gestațională de 39 de săptămâni, prin naștere vaginală spontană, o greutate la naștere de 3,1 kg și un scor APGAR de 5 și 7 în primul și, respectiv, al cincilea minut. Este al 4-lea copil născut din părinți sănătoși și neconsangvinizați. Toți ceilalți copii sunt în viață și se dezvoltă bine și niciunul nu prezintă anomalii congenitale. În prezent, mama are 36 de ani, iar tatăl are 45 de ani. Mama a consumat alcool cam o dată sau de două ori pe lună în timpul sarcinii, niciodată în exces. Analiza arborelui genealogic a arătat că niciunul dintre ceilalți membri ai familiei nu a avut aceleași anomalii.
La inspecție, a fost văzut un nou-născut activ, cu un nivel normal de conștiență și roz în aerul din cameră. Era hipotermic (33,5°C) și tahipneic (77 bpm), cu o frecvență cardiacă adecvată pentru vârstă (147 bpm). După cum se arată în figura 1, avea multiple anomalii craniofaciale, inclusiv micrognatie și urechi joase, o punte nazală largă și plată, hipertelorism ocular, ochi întredeschiși, microstomie și buze încrețite care arătau ca și cum ar fi fluierat. Au fost observate multiple contracturi, inclusiv camptodactilia ambelor mâini, cu degetele în „poziția paletei de moară de vânt”, un talus vertical congenital drept și talipes equinovarus stâng. La examenul genito-urinar, a fost observat chordee (penis curbat în jos) fără hipospadias. Inițial, laptele matern exprimat a fost administrat printr-o sondă nazogastrică. Au fost comandate investigații suplimentare, cum ar fi ecografia cerebrală și cardiacă, însă acestea nu au putut fi efectuate din cauza constrângerilor financiare ale mamei. Ulterior, mama a fost învățată cum să hrănească copilul printr-un recipient folosind laptele matern exprimat și a fost sfătuită să inițieze corecția talipes equinovarus prin metoda Ponseti. Copilul a fost externat în ziua 10 și a fost urmărit la departamentele de fizioterapie și pediatrie.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Pe baza istoricului și a examenului fizic, diagnosticul clinic a fost FSS. Sângele venos a fost prelevat și trimis la Genome Diagnostics Nijmegen din cadrul Radboud University Medical Center, Nijmegen, Țările de Jos, pentru confirmarea diagnosticului clinic.
Analiza secvenței ADN a genei MYH3 a evidențiat o mutație heterozigotă missense c.2015G>A (p.Arg672His), care a fost absentă la ambii părinți. Această mutație este patogenă deoarece este de novo, a fost publicată deja , și nu a fost observată în exomii a peste 60000 de indivizi presupus sănătoși conform browserului ExAc (http://exac.broadinstitute.org).
3. Discuție
Artrogripoza distală (DA) este o malformație primară ereditară care implică multiple contracturi congenitale ale membrelor superioare și inferioare, de exemplu, camptodactilie, pliuri de flexie absente/hipoplastice, degete suprapuse, talipes equinovarus, deformări calcaneovalgus și talus vertical. Nouă grupe au fost clasificate de Bamshad și colab., fiecare dintre ele fiind etichetată numeric în ordinea asemănării cu DA1, care a fost luată ca tulburare model; adică, DA2 este mai asemănătoare cu DA1 decât DA9 . În plus față de contracturile congenitale ale membrelor superioare și inferioare, fiecare DA are trăsături caracteristice distinctive unice pentru acea formă de DA.
FSS (DA2A) este cea mai severă formă de artrogripă distală, în timp ce sindromul Sheldon-Hall (SHS, DA2B) este cel mai frecvent. Există o suprapunere fenotipică semnificativă între SHS și FSS, cauzând adesea diagnostice greșite între cele două, în special la copii. În timp ce atât FSS, cât și SHS au manifestări oro-faciale, SHS este lipsit de fața fluierătoare și de gropița în formă de H a bărbiei . Spre deosebire de FSS, există o eterogenitate genetică în SHS, în care, în afară de mutațiile MYH3, există și mutații observate în TNNI2, TNNT3 și TPM2 . În 2006, criteriile clinice stricte pentru FSS clasic au fost publicate de Stevenson et al. care includeau prezența a două sau mai multe dintre manifestările clinice ale DA descrise mai sus, plus prezența unei guri mici ciupite, a unor pliuri nasolabiale proeminente și a unei gropițe în formă de H la nivelul bărbiei . Deoarece toate aceste criterii au fost evidente la pacientul nostru, nu a fost foarte dificil să se ajungă la un diagnostic provizoriu. Cu toate acestea, există un spectru larg de variabilitate în prezentarea clinică a FSS în măsura în care doar manifestările oro-faciale ale bolii pot fi prezente fără anomalii ale membrelor ; astfel, analiza genetică este adesea necesară pentru a întări diagnosticul.
FSS este cauzată de o mutație a genei MYH3 a lanțului greu al miozinei embrionare, care este prezentă pe brațul scurt al cromozomului 17. Proteina MYH3 ajută la producerea celulelor musculare scheletice, ceea ce este vital pentru dezvoltarea normală a mușchilor înainte de naștere. S-a observat că expresia MYH3 este reglată în jos în mușchii scheletici atunci când se apropie de sfârșitul gestației la om , ceea ce sugerează că contracturile nu sunt progresive după naștere și nu vor influența funcția contractilă postnatală. Cu toate acestea, un studiu mai recent a arătat rezultate contradictorii . Analiza genetică a pacientului nostru a evidențiat cea mai frecventă mutație întâlnită în FSS, care este mutația heterozigotă missense c.2015G>A (p.Arg672His), care reprezintă aproximativ 45% din mutațiile MYH3 în FSS.
Un studiu de corelație genotip-fenotip a arătat că, prin utilizarea unui sistem de scoruri de severitate (variind de la 0 la 37) care ține cont de constatările fizice ale membrelor superioare și inferioare și ale feței, precum și de istoria naturală a DA , p.Thr178Ile dă cel mai sever fenotip și mutația p.Arg672Cys cel mai puțin sever, în timp ce mutația p.Arg672His prezintă o severitate intermediară. Împreună, aceste 3 mutații reprezintă mai mult de 90% din mutațiile MYH3 în FSS . Beck et al. au constatat că scorurile de severitate ale pacienților cu mutația p.Arg672His au variat de la 4 la 15, cu o medie de 9,2. Cea mai mare parte a variabilității clinice părea să se regăsească în trăsăturile membrelor inferioare .
Mutațiile pot apărea fie sporadic în fiecare prim caz de SFS într-o familie – cum a fost cazul nostru – fie pot fi transmise de la o generație la alta ca o trăsătură autosomal dominantă cu o șansă de 50 % de a o transmite la descendenți. Apariția FSS la frați și surori cu părinți normali (dar fără confirmare moleculară) sugerează un tipar autosomal recesiv și, în cazul a 2 frați afectați, s-a raportat, de asemenea, o moștenire recesivă legată de X . Recent, a fost observat mozaicism la un părinte normal din punct de vedere fenotipic al unei fete cu FSS . După cum au sugerat deja Stevenson și colab. , aceste cazuri s-ar putea foarte bine să se fi datorat mozaicismului parental. Mutațiile MYH3 nu sunt exclusive doar pentru FSS. Acestea au fost găsite, de asemenea, în SHS (DA2B) și în sindromul pterigionului multiplu (DA8) și, destul de recent, în sindromul autosomal dominant de sinostoză spondilocarpatică .
Evident, managementul unei tulburări atât de complexe precum FSS necesită o abordare multidisciplinară, începând de la naștere. Din cauza manifestărilor orofaciale caracteristice, cum ar fi microstomia (buze bosumflate), microglosia și micrognatia, mulți nou-născuți cu FSS întâmpină dificultăți de hrănire din cauza incapacității de a forma o etanșare strânsă în jurul mamelonului. Hrănirea exclusivă la sân funcționează rareori; prin urmare, alternative precum utilizarea de tetine specializate cu capac de biberon, tuburi orogastrice sau nazogastrice, tuburi de gastrostomie sau exprimarea laptelui matern și hrănirea copilului folosind fie un recipient mic, fie o lingură au fost folosite în primele luni de viață sau chiar mai mult timp. Indiferent de metoda utilizată, comisurotomia a demonstrat o îmbunătățire a capacității de hrănire . Comisurotomia bilaterală urmată de utilizarea unui retractor de comisură orală dinamic personalizat de pacient a fost eficientă în tratarea microstomiei și în prevenirea recurenței din cauza contracției cicatriceale care apare la câteva luni după intervenția chirurgicală .
Contracțiile membrelor distale trebuie tratate prin fizioterapie timpurie în care se pot folosi tehnici de manipulare, cum ar fi metoda Ponseti, pentru talipes equinovarus. În cazul unei intervenții timpurii refractare, se poate recurge și la corecția chirurgicală. Spre deosebire de talipes equinovarus, talusul vertical rareori răspunde doar la întindere și ghipsare; cu toate acestea, o combinație de manipulări timpurii în serie și ghipsare urmată de o corecție chirurgicală limitată prin tenotomie și sârme k s-a dovedit a fi de succes .
Pacienții cu FSS necesită numeroase internări în spital și intervenții chirurgicale de-a lungul vieții, cu o medie de 17 și, respectiv, 10,3 pe individ . Scopul acestor intervenții chirurgicale este de a încerca să corecteze manifestările fenotipice. Unele dintre aceste intervenții chirurgicale sunt efectuate cel mai eficient la anumite grupe de vârstă, de exemplu, comisurotomia ar trebui efectuată mai devreme pentru a depăși dificultățile de hrănire și întârzierile de vorbire, în timp ce procedurile chirurgicale corective pentru membre pot fi efectuate mai târziu, după ce tratamentul conservator a eșuat. Prin urmare, consilierea părinților/tutorelor cu privire la toate aceste aspecte de management este de o importanță capitală.
Numeroase complicații pot apărea în timpul intervențiilor chirurgicale la pacienții cu SFS. Cea mai frecventă este intubația dificilă , secundară microstomiei, palatului înalt arcuit și micrognatiei care nu se ameliorează cu blocarea neuromusculară sau cu anestezia generală . Utilizarea unei măști laringiene pentru proceduri scurte și a bronhoscopiei cu fibră optică au avut succes în gestionarea dificilă a căilor respiratorii la acești pacienți. O altă complicație observată de mai multe ori la pacienții cu FSS este hipertermia malignă, cu o frecvență de 16%, după cum au raportat Stevenson și colab. Aceasta se dezvoltă în mod normal la utilizarea anestezicelor volatile, de exemplu, în inducția cu halotan cu sau fără utilizarea de relaxante musculare precum succinilcolina. Este o afecțiune în care mușchii intră într-o stare hipermetabolică care are ca rezultat o temperatură ridicată ca urmare a producției de căldură, creșterea ritmului cardiac, respirație acidotică, rigiditate musculară și rabdomioliză care poate duce la leziuni renale acute și, în cele din urmă, la sindrom de disfuncție multiplă a organelor și la deces, dacă nu este tratată agresiv. Prin urmare, atunci când se ia în considerare o intervenție chirurgicală, ar trebui evitate anestezicele volatile și relaxantele musculare depolarizante și aceasta ar trebui efectuată în unități care sunt pregătite să facă față acestor complicații, în cazul în care acestea apar.
În concluzie, FSS este un tip rar, dar recognoscibil, în general sever, autosomal dominant de DA, datorat mutațiilor în gena MYH3. Am descris primul pacient cu FSS din Africa subsahariană, la care a fost descoperită o mutație MYH3. Pacienții cu FSS ar trebui să fie evaluați și gestionați încă de la naștere de către profesioniști din mai multe domenii ale medicinei, inclusiv pediatri, dentiști, anesteziști, chirurgi ortopedici și craniofaciali, fizioterapeuți și terapeuți ocupaționali, pentru a evalua gravitatea prezentării lor fenotipice și pentru a crea un plan de gestionare personalizat adecvat.
Conflicte de interese
Autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
Recunoștințe
Autorii doresc să mulțumească familiei pentru participarea și consimțământul informat pentru analiza ADN și publicarea acestui raport de caz. De asemenea, aceștia ar dori să mulțumească Centrului Medical Creștin Kilimanjaro pentru că le-a permis să lucreze îndeaproape cu pacientul lor și pentru că a dezvăluit toate documentele necesare anexate la dosarul cazului. În cele din urmă, autorii doresc să mulțumească celor de la Genome Diagnostics Nijmegen din cadrul Radboud University Medical Center, Nijmegen, Olanda, pentru că i-au ajutat să ajungă la un diagnostic definitiv fără costuri suplimentare.
.