Receptorii de semnal sunt de obicei localizați la suprafața celulară. Cu toate acestea, este important de reținut că există unele grupuri de receptori care nu se încadrează în modelul general de transducție a semnalului prezentat în figura 2, Aceștia sunt receptorii intracelulari, care leagă molecule mici sau lipofile, cum ar fi hormonii steroizi, care pot traversa membrana celulară. Căile de semnalizare activate de acești receptori par destul de simple în comparație cu celelalte căi de care ne vom ocupa, dar se aplică aceleași principii de legare a ligandului, de modificare a conformației, de amplificare a semnalului, de translocare și așa mai departe descrise anterior.
O familie importantă de receptori intracelulari sunt receptorii nucleari (cunoscuți și sub numele de „receptori ai hormonilor nucleari”), care include receptorii pentru hormoni steroizi, hormoni tiroidieni, retinoizi și vitamina D. Deși liganzii diferă în ceea ce privește tipul lor structural, toți receptorii nucleari sunt asemănători din punct de vedere structural. Aceștia sunt exemple bune de receptori cu activitate transcripțională intrinsecă (secțiunea 1.3), cuprinzând un domeniu de activare a transcripției, un domeniu de legare a ADN-ului și un domeniu de legare a ligandului. Liganzii lor sunt toți mici și hidrofobi, astfel încât pot difuza cu ușurință prin membrana plasmatică. Receptorii sunt de obicei menținuți într-o conformație inactivă de către proteine inhibitoare (adesea chaperone/proteine de șoc termic). Legarea ligandului induce o schimbare de conformație care face ca proteina inhibitoare să se disocieze de receptor (figura 27). Receptorul se poate transloca apoi în nucleu, dacă se afla în citoplasmă, sau poate fi deja în nucleu; în orice caz, complexul receptor-ligand este acum capabil să se lege de secvențe specifice de ADN prin intermediul domeniului său de legare la ADN. Legarea la ADN poate fi, de asemenea, facilitată de asocierea complexului receptor-ligand cu alte proteine (denumite „proteine coactivatoare”). Secvența de ADN la care se leagă complexul receptor-ligand este o regiune promotoare a genelor țintă; în cazul hormonilor, aceasta se numește „element de răspuns hormonal (HRE)”.
