Prima combinație antiretrovirală cu doză fixă
Terapia antiretrovirală combinată, numită uneori terapie combinată foarte activă (HAART), a revoluționat managementul infecției cu HIV și a făcut din aceasta o boală cronică controlabilă (Palella 1998).
Majoritatea terapiilor combinate pentru HIV utilizează doi inhibitori nucleozidici ai transcriptazei inverse (NRTI) ca coloană vertebrală cu un al treilea agent, fie din clasa inhibitorilor nenucleozidici ai transcriptazei inverse (NNRTI), fie un inhibitor de protează, pentru a alcătui o terapie foarte puternică, care va suprima cu succes replicația virală și va permite reconstituirea imunitară (Dronda 2002).
Combivir™ (GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, Marea Britanie) este o combinație de două NRTI, azidotimidină (zidovudină, 3′-Azido-3′-deoxitimidină, AZT), care este un analog al timidinei, și lamivudina (2′-Deoxy-3′-thiacytidine, 3TC, GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK), un analog al citosinei. Fiecare pastilă Combivir conține 300 mg de AZT și 150 mg de lamivudină și se administrează la fiecare douăsprezece ore, cu sau fără alimente. A fost prima terapie combinată cu doză fixă pusă la dispoziție pentru persoanele infectate cu HIV. Combivir a devenit disponibil în 1997 și a fost autorizat de către Administrația pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite (FDA) în luna octombrie a aceluiași an. Lansarea europeană a urmat în martie 1998. Combivir și-a păstrat un loc foarte important în managementul HIV, iar aici vom discuta istoricul și utilitatea celor doi agenți care îl compun. Descriem studiile pivotale care au menținut pentru o perioadă de timp Combivir ca bază NRTI preferată. Evoluții mai recente în terapia HIV care au dus la faptul că Combivir a devenit o opțiune de primă linie mai puțin aleasă și vom discuta despre viitorul Combivir în managementul antiretroviral.
AZT a fost dezvoltat în anii 1960 ca agent antitumoral, dar nu a fost utilizat clinic pentru această indicație. Când a devenit disponibil un model de linie celulară pentru infecția cu HIV, AZT a fost printre primii compuși analizați de către laboratoarele de cercetare farmaceutică Wellcome de atunci (comunicare personală GlaxoSmithKline UK Ltd). În 1984, Wellcome a început să lucreze la un test care urma să fie utilizat pentru a identifica agenți de inhibare a HIV. AZT a fost unul dintre primii 100 de compuși care au trecut prin acest test și s-a dovedit a fi eficient in vitro în reducerea activității transcriptazei inverse (Furman 1986) și în atenuarea infecțiozității și a efectelor citopatice ale acestui virus nou descoperit (Mitsuya 1985). AZT a fost testat ca monoterapie la om la începutul anilor 1980, observându-se îmbunătățiri notabile ale stării clinice (Yarchoan 1986). Studiul 076 a fost un studiu controlat cu placebo la care au participat 287 de persoane care au fost clasificate clinic ca având sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) sau complexul legat de SIDA. Rezultatele au fost spectaculoase, iar studiul a fost desecretizat și încheiat prematur de către comitetul de monitorizare a siguranței datelor. Doar un singur deces a avut loc în brațul AZT comparativ cu 19 decese în brațul placebo și a existat o reducere semnificativă a progresiei bolii la cei care au luat medicamentul activ (Fischl 1987). S-a constatat că AZT a avut și alte beneficii, cum ar fi ameliorarea sindroamelor neurologice legate de SIDA (Yarchoan 1987). Aceste beneficii au avut însă un cost, peste 24% dintre cei care au luat AZT devenind profund anemici, iar alte toxicități, cum ar fi miozita, macrocitoza, durerile de cap și neutropenia, au fost recunoscute (Richman 1987). Trebuie remarcat faptul că în acest studiu și în alte studii anterioare AZT a fost dozat cu 250 mg la fiecare patru ore, în comparație cu doza licențiată în prezent de 250 mg la douăsprezece ore sau 300 mg la douăsprezece ore ca și componentă a Combivir. La aceste doze, medicamentul este considerabil mai ușor de tolerat și are o toxicitate mai puțin severă.
AZT a fost considerat o potențială terapie pentru infecția cu HIV și a fost conceput un studiu comun mai amplu în SUA și Europa, denumit studiul „Concorde”. Participanții au fost înrolați în studiul Concorde dacă nu avuseseră un istoric de diagnostic de SIDA și au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie 1000 mg pe zi de AZT (‘tratament imediat’), fie placebo. Beneficiarii placebo au fost schimbați pentru a primi medicamentul activ la progresia bolii („tratament întârziat”). Peste 1.700 de participanți au fost înrolați în studiul Concorde în vederea comparării rezultatelor clinice fie a progresiei bolii, fie a decesului în cele două grupuri observate. După aproximativ un an de la începerea studiului Concorde, un alt studiu de dimensiuni și concepție similare, ACTG 019, a arătat o încetinire a declinului CD4, dar niciun avantaj clinic în utilizarea AZT (Volberding 1990). Studiul Concorde a demonstrat în cele din urmă că AZT-ul imediat sau amânat nu a avut niciun avantaj clinic (Concorde Coordinating committee 1994) și se acumulau dovezi că, la dozele utilizate, a avut efecte nedorite care ar fi putut avea un efect global negativ asupra calității vieții.
Din ceea ce se înțelege acum despre dinamica virală a HIV și apariția rapidă a virusului rezistent în cazul unui virus incomplet suprimat, este clar că monoterapia cu un NRTI va avea doar beneficii pe termen scurt. AZT s-a dovedit a avea o eficacitate clinică limitată și era clar că era nevoie de medicamente mai noi și atunci poate folosite în combinație. Ulterior, au devenit disponibile trei noi NRTI, inclusiv lamivudina (3TC), un analog al citosinei (van Leeuwen 1992). Lucrările in vitro au sugerat că o combinație de AZT cu 3TC a întârziat apariția virusului rezistent la AZT (Soudeyens 1991), iar virusul rezistent la AZT a păstrat o anumită sensibilitate la 3TC. AZT a continuat să fie utilizat în monoterapie, dar alte studii clinice privind terapia dublă cu două NRTI, inclusiv AZT, au arătat o încetinire mai dramatică a progresiei clinice a bolii (Staszewski 1996). S-a observat, de asemenea, că 3TC a fost mai puțin citotoxic decât AZT și că, la trecerea repetată a virusului prin cultură, a existat o apariție rapidă a rezistenței virale la 3TC cu o mutație în porțiunea catalitică YMDD a transcriptazei inverse cu o înlocuire a valinei cu metionina la poziția 184 (Gao 1993; Tisdale 1993). Această mutație, cunoscută sub numele de M184V, este mutația semnătură pentru 3TC și se știe că se dezvoltă foarte rapid în cazul monoterapiei cu 3TC sau în cazul eșecului virologic al unei combinații care conține 3TC (Pluda 1995). S-a observat că 3TC a fost foarte bine tolerat, durerile de cap și insomnia fiind singurele efecte secundare majore. Toxicitatea gravă a fost izbitor de absentă (Ingrand 1995). În studiile clinice, terapia duală prin adăugarea de 3TC la monoterapia cu AZT a dus la o supresie virologică semnificativă (Katlama 1996; Katzenstein 2000), cu beneficiile clinice rezultate din întârzierea progresiei bolii (Staszewski 1997).
S-a stabilit că terapia duală a fost mai bună decât monoterapia, însă efectele au fost pe termen scurt și rezistența a continuat să se dezvolte, deși mai lent, ducând la progresia bolii (Comitetul de coordonare Delta 1996). În 1996, studiile privind terapia combinată cu două NRTI și un inhibitor de protează au arătat reduceri dramatice ale mortalității pe termen scurt în studiile clinice (Steigbigel 1996). Ulterior, o altă clasă de agenți antiretrovirali, inhibitorii nenucleozidici ai transcriptazei inverse (NNRTI), s-au dovedit a fi eficienți în combinație cu doi NRTI și, astfel, a fost anunțată era triplei combinații HAART. Această terapie combinată triplă a suprimat profund virusul circulant până la niveluri sub limita de detecție. Cu o replicare virală atât de limitată a fost posibil un obiectiv realist de suprimare virală completă și de prevenire a apariției virusului rezistent (Pollard 1999).
Alți INRT care au devenit disponibili au avut dezavantaje față de AZT și 3TC. Analogul adenozinei, didanosina (ddI), era slab absorbit și trebuia să fie mestecat sau dizolvat și luat pe stomacul gol cu un tampon antiacid voluminos. Stavudina (d4T), un alt analog de timidină, a fost relativ bine tolerată, dar prezenta un risc ridicat de apariție a neuropatiei periferice. Zalcitabina (ddC) a fost slab tolerată și a provocat ulcerații bucale neplăcute și neuropatie periferică.
La sfârșitul anilor 1990 și începutul anilor 2000, alegerea coloanei vertebrale a nucleozidelor a devenit o chestiune de modă, stavudina și lamivudina fiind cele mai frecvent prescrise datorită tolerabilității relativ bune și a convingerii că stavudina are o barieră mai bună împotriva rezistenței la medicamente decât AZT. O combinație de stavudină și didanosină a fost, de asemenea, frecvent utilizată, deși apariția unor cazuri de acidoză lactică și steatoză hepatică asociate cu această combinație a scos-o din modă (Carr 2000). Apariția Combivir în 1997 a dus la un nou început pentru AZT și multe studii clinice au susținut această coloană vertebrală NRTI în ceea ce privește eficacitatea și un profil relativ bun de tolerabilitate și toxicitate. Studiul ACTG 384 a demonstrat avantajele acestei combinații față de prescrierea de stavudină și didanosină (Robbins 2003). Stavudina a fost asociată cu dezvoltarea lipoatrofiei periferice și faciale (Dube 2002) și acest lucru a eliminat aproape complet utilizarea sa în practica curentă.
Combivir a devenit standardul de aur și cea mai frecvent prescrisă coloană vertebrală nucleozidică în terapia inițială cu HIV. Acest lucru a fost ulterior susținut de rezultatele mai multor studii mari randomizate (Robbins 2003; Gulick 2004). Cu toate acestea, mai recent, AZT a fost asociat cu dezvoltarea lipoatrofiei la unii dintre cei care utilizează medicamentul pe termen lung (Martin 2004). AZT are, de asemenea, dezavantajul față de noile baze NRTI de a necesita o dozare de două ori pe zi. Regimurile care conțin tenofovir (TDF) și abacavir (ABC) pot avea o tolerabilitate mai bună pe termen scurt și, în comparație cu regimurile care conțin tenofovir, s-a demonstrat că regimurile care conțin AZT duc la mai multe întreruperi din cauza anemiei (Pozniak 2006).
Legitimările contemporane de tratament HIV reflectă incertitudinea cu privire la care coloana vertebrală NRTI este cea mai potrivită pentru persoanele naive la terapie. Combivir are în spate cea mai multă experiență și cele mai multe date din studiile clinice, însă preocupările legate de tolerabilitatea și toxicitatea pe termen scurt și de apariția lipoatrofiei au limitat utilizarea acestuia. Coloanele vertebrale NRTI/Nucleotide cu doză fixă concurente Truvada® (tenofovir disoproxil fumarat și emtricitabină(FTC)-Gilead sciences) și Kivexa®/Epzicom® (abacavir și lamivudină-GlaxoSmithKline) au unele date de sprijin, dar nu sunt lipsite de dezavantaje. Au fost exprimate îngrijorări cu privire la toxicitatea renală a tenofovirului (Gallant et al 2005) și 5% dintre persoanele care iau abacavir dezvoltă o reacție de hipersensibilitate care poate pune viața în pericol (Hernandez 2003).
Transmiterea verticală a HIV de la o mamă infectată cu HIV la copil este o cauză majoră de infecție, în special în țările în curs de dezvoltare, unde accesul la medicația antiretrovirală este limitat. Factori multipli influențează riscul de transmitere de la mamă la copil (MTCT), incluzând, printre altele, stadiul bolii, numărul de CD4, încărcătura virală maternă și metoda de naștere. Studiile au calculat că riscul de MTCT în timpul sarcinii este de 12-25% în țările dezvoltate, în cazul în care mama nu urmează un tratament antiretroviral, scăzând până la 2% în cazul în care se începe tratamentul antiretroviral și încărcătura virală HIV devine nedetectabilă (Cooper 2002). Riscurile sunt mai mari în mediile cu resurse limitate. În cadrul studiului ACTG 076, s-a demonstrat că terapia antiretrovirală constând în monoterapie maternă cu AZT oral în timpul sarcinii, AZT intravenos în timpul travaliului și AZT oral administrat bebelușului reduce cu două treimi riscul de MTCT (Connor 1994). AZT a fost primul și este cel mai studiat dintre toate antiretroviralele autorizate. Atât AZT, cât și 3TC sunt clasificate ca medicamente din categoria C în sarcină de către FDA și nu a existat încă nicio dovadă de teratogenitate în cazul utilizării lor (Covington 2004). Această clasificare înseamnă că aceste medicamente pot fi utilizate în timpul sarcinii dacă beneficiile potențiale depășesc riscurile. AZT și 3TC sunt NRTI-urile preferate în timpul sarcinii (Mofenson et al 2002). Deoarece există mai multe date care să susțină utilizarea AZT/3TC în timpul sarcinii, Combivir are, prin urmare, un avantaj față de alte combinații cu doză fixă în anumite scenarii în timpul sarcinii, deși până în prezent nu au existat studii oficiale privind utilizarea Combivir în timpul sarcinii.
Medicamentele antiretrovirale sunt utilizate ca agenți de profilaxie post-expunere (PEP) împotriva infecției cu HIV atât pentru expunerea profesională, cât și pentru expunerea sexuală. Utilizarea lor este larg răspândită în multe țări și în diferite situații. Deși nu este o indicație licențiată pentru utilizarea sa, studii retrospective controlate de caz la lucrătorii din domeniul sănătății au arătat că monoterapia cu AZT în expunerea profesională a fost protectoare împotriva infecției (Cardo 1997). AZT este singurul antiretroviral care a fost studiat în prezent și care a prezentat dovezi de reducere a transmiterii HIV. Din acest motiv, mulți clinicieni aleg să încorporeze acest medicament ca parte a unei combinații în PEP. După cum s-a menționat anterior, tripla terapie combinată este mai eficientă decât unul sau două medicamente în ceea ce privește suprimarea virologică, astfel încât este biologic plauzibil ca trei medicamente să fie preferabile decât unul sau două medicamente în PEP pentru prevenirea transmiterii HIV în urma expunerii. Zidovudina este preferată față de utilizarea abacavirului în PEP din cauza riscurilor de hipersensibilitate la abacavir (Hernandez 2003). Sarcina redusă a pilulelor și programul simplu de dozare facilitează utilitatea sa în acest scop.
Atunci care este viitorul Combivir? Brevetul GlaxoSmithKline pentru AZT a expirat în septembrie 2005 și, prin urmare, posibilitatea apariției unor versiuni generice mai ieftine de AZT poate afecta vânzările de Combivir. 3TC poate fi administrat o dată pe zi, dar din cauza timpului de înjumătățire intracelulară scurt al AZT înseamnă că trebuie administrat de două ori pe zi. Simplitatea tratamentului o dată pe zi, care poate avea avantaje în ceea ce privește aderența la tratament (Portsmouth 2004), precum și tolerabilitatea îmbunătățită a combinațiilor cu doză fixă de Kivexa și Truvada au făcut ca acestea să devină cele mai frecvent utilizate baze de tratament. În ciuda faptului că Combivir nu are restricții alimentare, mulți pacienți consideră că administrarea AZT pe stomacul gol este dificilă și suferă de greață.
Studiile care au comparat ABC + 3TC sau TDF + FTC cu Combivir nu au demonstrat superioritatea acestuia din urmă ca schemă de bază nucleozidică. Studiul CNA30024 (DeJesus 2004) a indicat că, la persoanele naive de tratament, începerea ABC + 3TC + efavirenz a fost la fel de eficientă pe parcursul a 48 de săptămâni ca și AZT + 3TC + efavirenz. Acesta nu a fost un studiu comparativ care a utilizat combinațiile cu doză fixă de Kivexa sau Combivir, deoarece componentele au fost administrate individual. Studiul GS934 (Pozniak 2006) arată o non-inferioritate utilizând Truvada + efavirenz în comparație cu Combivir + efavirenz la 96 de săptămâni.
Pacienții care se confruntă cu eșecul tratamentului cu Combivir dezvoltă modele de rezistență care diferă de cele dobândite de persoanele care utilizează alte combinații cu doze fixe. Pacienții care se confruntă cu eșecul tratamentului cu Combivir ca o combinație de primă linie dobândesc în mod obișnuit mutația M184V, ceea ce reduce sensibilitatea la lamivudină. Aceasta contribuie la creșterea sensibilității la AZT și poate proteja împotriva dobândirii altor mutații asociate analogilor de timidină. Combivir poate avea unele utilizări în linia a doua și la pacienții selectați cu experiență de tratament, după cum indică testele de rezistență genotipică. Eșecul virologic la un regim pe bază de tenofovir și, uneori, la regimuri pe bază de abacavir duce la apariția mutației K65R în transcriptaza inversă (Winston 2002). Eșecul cu abacavir poate duce la dezvoltarea mutației L74V și ambele mutații au ca rezultat un virus care își păstrează sensibilitatea la AZT (Miranda 2005). Astfel, dacă o persoană a inițiat un tratament fie cu Kivexa, fie cu Truvada și apoi suferă un eșec virologic, este probabil ca profilul de rezistență al virusului său să păstreze sensibilitatea la AZT (Parikh 2006). De asemenea, ar fi foarte probabil ca această persoană să fi dezvoltat și virusul cu mutația M184V. Este posibil ca medicii curanți să dorească să mențină prezența lamivudinei în regimul unui pacient, în special dacă individul are o coinfecție cu hepatita B. 3TC are activitate împotriva acestui virus și întreruperea tratamentului cu 3TC poate duce la o exacerbare a hepatitei asociată cu reapariția încărcăturii de virus hepatitic B. HIV care găzduiește mutația M184V are adesea o capacitate de replicare redusă și poate duce la o evoluție mai lentă a bolii în anumite circumstanțe (Castagna 2006). În liniile ulterioare de tratament, unii medici pot dori să lase 3TC într-un regim pentru a stimula producerea acestei mutații și astfel să mențină această mutație prezentă. Zidovudina are o eficacitate bine stabilită în ceea ce privește penetrarea barierei hematoencefalice și, prin urmare, se menține încrederea în capacitatea sa de a preveni și trata bolile neurologice legate de HIV (Enting 1998).
.