Atenționări

Inclus ca parte a secțiunii PRECAUȚII.

PRECAUȚII

Atacurile laringiene

Datorită potențialului de obstrucție a căilor respiratorii în timpul atacurilor acute de HAE laringian, pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală într-o unitate medicală adecvată, în plus față de tratamentul cu FIRAZYR.

Informații privind consilierea pacientului

Vezi etichetarea pentru pacienți aprobată de FDA (INFORMAȚII PENTRU PACIENȚI și Instrucțiuni de utilizare).

Informații pentru pacienți

Pacienții se pot autoadministra FIRAZYR la recunoașterea unei crize de AEH, după ce au fost instruiți sub îndrumarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Pacienții cu simptome laringiene trebuie să solicite imediat asistență medicală într-o unitate de asistență medicală adecvată după administrarea de FIRAZYR .

Reacțiile la locul de injectare sunt raportate la majoritatea pacienților după administrarea de FIRAZYR. Alte reacții adverse raportate după administrarea de FIRAZYR includ pirexie, creșterea transaminazelor, amețeli și erupții cutanate .

Au fost raportate oboseală, somnolență și amețeli după utilizarea FIRAZYR. Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să utilizeze utilaje dacă se simt obosiți sau amețiți.

Toxicologie nonclinică

Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității

S-au efectuat studii de doi ani la șoareci CD1 și șobolani Wistar pentru a evalua potențialul carcinogen al FIRAZYR. Nu au fost observate dovezi de tumorigenitate la șoareci și șobolani la doze subcutanate icatibante de până la 15 mg/kg/zi (de două ori pe săptămână) și, respectiv, 6 mg/kg/zi (zilnic) (de aproximativ 10 ori și, respectiv, de 6 ori mai mare decât MRHD pe bază de AUC).

Icatibant a fost testat negativ în ceea ce privește genotoxicitatea în testul de mutație inversă bacteriană Ames in vitro, în testul de aberații cromozomiale în măduva osoasă de hamster chinezesc in vitro și în testul micronucleului de șoarece in vivo.

Administrarea subcutanată zilnică de icatibant la șobolani și câini a provocat atrofie/degenerare ovariană, uterină și testiculară și efecte adverse asupra glandelor mamare și prostatice. La șobolani, la doze mai mari sau egale cu 3 mg/kg (de aproximativ 5 ori mai mari decât MRHD la masculi și de 2 ori mai mari decât MRHD la femele, pe bază de ASC) au apărut atrofie testiculară, secreție redusă a glandei prostatei, niveluri scăzute de testosteron și corpuri lutea degenerate și o scădere a foliculilor ovarieni în dezvoltare, masculinizarea glandei mamare și atrofia uterină au apărut la doze mai mari sau egale cu 10 mg/kg  (de aproximativ 6 ori mai mare decât MRHD la femele pe baza AUC). La câini, reducerea numărului de spermatozoizi și atrofia uterină au apărut la doze mai mari sau egale cu 1 mg/kg (de aproximativ 2 ori mai mari decât MRHD pe baza AUC). Atrofia testiculelor și a prostatei cu scăderea nivelului de testosteron, scăderea dimensiunii ovarelor și a numărului de foliculi în dezvoltare a apărut la o doză de 10 mg/kg (de aproximativ 30 de ori mai mare decât MRHD la masculi și de 15 ori mai mare decât la MRHD la femele, pe baza AUC).

În contrast cu efectele administrării zilnice de icatibant, toxicitatea la nivelul ovarelor, uterului, testiculelor, glandei mamare și prostatei nu a apărut la câinii tratați de două ori pe săptămână timp de 9 luni. Expunerile AUC la o doză de 3 mg/kg la acești câini au fost de 5 și, respectiv, de 3 ori mai mari decât expunerile MRHD la bărbați și, respectiv, la femei. Numărul spermatozoizilor și testosteronul au rămas neafectate pe parcursul studiului la câinii masculi tratați de două ori pe săptămână.

Studiile de reproducere la șoareci și șobolani masculi cu administrare zilnică de icatibant nu au constatat efecte asupra fertilității sau a performanțelor de reproducere cu doze intravenoase de până la 81 mg/kg (de aproximativ 5 ori mai mari decât MRHD pe bază de mg/m²) sau, respectiv, cu doze subcutanate de până la 10 mg/kg (de aproximativ 11 ori mai mari decât MRHD pe bază de AUC).

Utilizare la populații specifice

Femeie

Rezumat al riscului

Datele disponibile din literatura de specialitate publicată și din baza de date de farmacovigilență cu utilizarea Firazyr (icatibant) la femeile gravide nu au identificat un risc asociat cu medicamentul de malformații congenitale majore, avort spontan sau rezultate adverse materne sau fetale. În studiile de reproducere la animale, icatibant, administrat pe cale subcutanată în perioada de organogeneză, nu a provocat anomalii structurale la șobolani sau iepuri; cu toate acestea, au fost observate nașteri premature și avorturi la iepuri la doze de aproximativ 0,025 ori mai mari sau egale cu doza maximă recomandată la om (MRHD). Scăderea supraviețuirii embrio-fetale a fost observată la iepuri la o doză subcutanată care a fost de 13 ori mai mare decât MRHD. Într-un studiu privind dezvoltarea pre și postnatală la șobolani, s-a observat o întârziere a fătării la doze subcutanate de 0,5 ori mai mari decât MRHD și mai mari, care a dus la moartea femelelor la doze de 2 ori mai mari decât MRHD și mai mari. Moartea fetală și moartea timpurie a puilor au fost observate la doze de 2 ori mai mari decât MRHD (vezi Date).

Riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avorturilor spontane pentru populația indicată este necunoscut. Toate sarcinile au un risc de fond de malformații congenitale, pierderi sau alte rezultate adverse. În populația generală din S.U.A., riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan în cazul sarcinilor recunoscute clinic este de 2% până la 4% și, respectiv, 15% până la 20%.

Date

Date la animale

Într-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la șobolani care au primit icatibant din ziua 7 până în ziua 18 de gestație, nu au existat dovezi de anomalii structurale legate de tratament sau de efecte asupra supraviețuirii embrio-fetale cu doze materne de până la 2,7 ori mai mari decât MRHD (pe bază de mg/m² cu doze subcutanate materne de până la 25 mg/kg/zi). Într-un studiu privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară timpurie la șobolani, icatibantul a crescut pierderile preimplantaționale la o doză care a fost de 7 ori mai mare decât MRHD (pe bază de AUC la o doză maternă de 10 mg/kg/zi).

Într-un studiu privind dezvoltarea embrionară și fetală la iepuri care au primit icatibant din ziua 7 până în ziua 18 de gestație, rata nașterilor premature și a avorturilor a crescut la doze de aproximativ 0,025 ori mai mari decât MRHD și mai mari (pe bază de mg/m² la doze subcutanate materne de 0,1 mg/kg și mai mari). Tratamentul cu icatibant a determinat scăderi legate de doză ale numărului total de implantări și ale numărului total de fetuși vii, precum și creșteri legate de doză ale procentului de pierderi preimplantare la o doză care a fost de 13 ori mai mare decât MRHD (pe bază de AUC cu o doză subcutanată maternă de 10 mg/kg/zi). Nu a existat nicio dovadă a unor anomalii structurale legate de tratament cu doze materne de până la 13 ori mai mari decât MRHD (pe o bază AUC cu doze subcutanate materne de până la 10 mg/kg/zi).

În cadrul unui studiu de dezvoltare pre și postnatală la șobolani, mamele au primit icatibant pe cale subcutanată la doze de 1, 3 și 10 mg/kg/zi din ziua 6 de gestație până în ziua 20 postpartum (PPD). A fost observată o întârziere a fătării la doze de 0,5 ori mai mari decât MRHD (pe bază de ASC cu doze subcutanate materne de 1 mg/kg/zi și mai mari), care a dus la moartea femelelor la doze de 2 ori mai mari decât MRHD și mai mari (pe bază de ASC cu doze subcutanate materne de 3 mg/kg/zi și mai mari). Moartea fetală și creșterea mortalității puilor până la PPD 4 au fost observate la doze de 2 ori mai mari decât MRHD (pe baza AUC cu o doză subcutanată maternă de 3 mg/kg/zi și mai mare). Deteriorarea reflexului de redresare a puilor și scăderea creșterii părului puilor au fost, de asemenea, observate la doze de 7 ori mai mari decât MRHD (pe baza AUC cu o doză maternă de 10 mg/kg). Icatibantul și metabolitul M2 au fost găsiți în laptele matern în urma administrării subcutanate de icatibant. Doza fără efect pentru puii F1 a fost identificată la o doză de 0,5 ori mai mare decât MRHD (pe o bază AUC cu o doză subcutanată maternă de 1 mg/kg/zi). Nu a fost identificată o doză fără efect pentru toxicitatea maternă pentru F0.

Lactație

Rezumat al riscurilor

Nu există date privind prezența icatibantului în laptele uman, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte. Icatibant și metabolitul M2 au fost găsiți în laptele de șobolan în urma administrării subcutanate de icatibant (vezi Date). Atunci când un medicament este prezent în laptele animalelor, este probabil ca medicamentul să fie prezent și în laptele uman. Cu toate acestea, nu se așteaptă o absorbție sistemică a icatibantului la sugari după expunerea orală prin laptele matern. Beneficiile pentru dezvoltare și sănătate ale alăptării trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei pentru FIRAZYR și orice efecte adverse potențiale asupra copilului alăptat, cauzate de FIRAZYR sau de afecțiunea subiacentă a mamei.

Date

Date la animale

Icatibantul este excretat în laptele șobolanilor care alăptează la concentrații care uneori le-au depășit ușor pe cele măsurate în plasma maternă.

Utilizare pediatrică

Siguranța și eficacitatea la pacienții pediatrici cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Date de toxicitate juvenilă

Administrarea zilnică subcutanată de icatibant la șobolani tineri în timpul perioadei juvenile de dezvoltare (zilele postnatale 22-70) a întârziat maturarea sexuală a țesuturilor reproducătoare masculine (atrofia testiculelor și a epididimidelor) la expuneri de aproximativ o treime sau mai mari decât MRHD pe bază de mg/m². La șobolanii masculi, la sfârșitul perioadei de tratament postnatal, au fost observate, de asemenea, afectarea fertilității și a performanțelor de reproducere la expuneri apropiate de MRHD sau mai mari pe bază de mg/m². Nu au fost observate efecte la femele la expuneri de aproximativ 3 ori mai mari decât MRHD pe o bază de mg/m². Rezultatele tisulare observate la masculi au fost în concordanță cu cele observate la șobolanii și câinii ajunși la maturitate sexuală și sunt atribuite antagonismului receptorului B2 al bradikininei și efectelor ulterioare asupra gonadotropinelor. Efectele observate pot fi o consecință a administrării zilnice de icatibant. Toxicitatea la nivelul testiculelor nu a apărut la câinii tratați de două ori pe săptămână timp de 9 luni.

Utilizare în scopuri geriatrice

Studiile clinice cu FIRAZYR nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a determina dacă aceștia răspund diferit față de subiecții mai tineri. Pacienții vârstnici sunt susceptibili de a avea o expunere sistemică crescută la FIRAZYR în comparație cu pacienții mai tineri (18-45 ani) . Deoarece alte experiențe clinice raportate nu au identificat diferențe de eficacitate și siguranță între pacienții vârstnici și cei mai tineri, nu se recomandă ajustarea dozei.

Insuficiență hepatică

FIRAZYR a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (scoruri Child Pugh de 5 până la 8). Nu s-a observat nicio modificare a expunerii sistemice la aceste populații de pacienți. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Insuficiență renală

Deși nu a fost efectuat un studiu formal privind insuficiența renală, 10 din 37 de pacienți tratați cu FIRAZYR au prezentat sindrom hepatorenal cu rata de filtrare glomerulară (RFG) sub 60 ml/min. FIRAZYR este eliminat pe cale non-renală și, prin urmare, nu este de așteptat să prezinte nicio modificare a expunerii sistemice la pacienții cu insuficiență renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală .

.