FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

DUAVEE asociază estrogeni conjugați cu bazedoxifen. Estrogenii conjugați și bazedoxifenul funcționează prin legarea și activarea receptorilor de estrogen (ER) α și β, care variază în proporție de la un țesut la altul. Estrogenii conjugați sunt compuși din mai mulți estrogeni și sunt agoniști ai ER- α și β. Bazedoxifenul este un agonist/antagonist al estrogenilor care acționează ca agonist în unele țesuturi sensibile la estrogeni și ca antagonist în altele (de exemplu, uterul). Asocierea estrogenilor conjugați cu bazedoxifenul produce un efect compozit care este specific fiecărui țesut țintă. Componenta bazedoxifen reduce riscul de hiperplazie endometrială care poate apărea cu componenta estrogeni conjugați.

Nu au fost efectuate studii farmacodinamice cu DUAVEE.

Farmacocinetică

Absorbție

În urma administrării de doze multiple de estrogeni conjugați 0,5 %.45 mg/bazedoxifen 20 mg la femei sănătoase care erau în mod natural în postmenopauză sau care au suferit ooforectomie bilaterală, parametrii farmacocinetici medii în stare de echilibru la Ziua 10 pentru estrogenii conjugați (valoare inițială ajustată pentru estrona totală) și bazedoxifen sunt rezumate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Parametrii farmacocinetici medii ± SD în stare de echilibru (n=24)

	C max (ng/mL)	Tmax (hr)	AUCss (nghr/mL)
Estrona totală ajustată la valoarea de bază	2.6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
Bazedoxifen	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2.1	71 ± 34

Rezultatele studiilor de monoterapie cu estrogeni conjugați sau bazedoxifen componente ale DUAVEE, sunt notate mai jos:

Estrogenii conjugați sunt solubili în apă și sunt bine absorbiți din tractul gastrointestinal după eliberarea din formula medicamentoasă.

Bazedoxifenul prezintă o creștere liniară a concentrațiilor plasmatice pentru doze unice de la 0,5 mg până la 120 mg și doze zilnice multiple de la 1 mg până la 80 mg. Biodisponibilitatea absolută a bazedoxifenului este de aproximativ 6%.

Efectul alimentar

Într-un studiu încrucișat, cu doză unică, la 23 de femei aflate la postmenopauză cărora li s-au administrat estrogeni conjugați 0,625 mg/bazedoxifen 20 mg cu o masă bogată în grăsimi/calorii, alimentele au crescut ASC0-inf a bazedoxifenului cu 25%. Cmax a bazedoxifenului a rămas neschimbată.

Distribuție

Distribuția estrogenilor conjugați și a bazedoxifenului după administrarea de DUAVEE nu a fost studiată.

Rezultatele studiilor de monoterapie cu estrogeni conjugați sau bazedoxifen, componente ale DUAVEE, sunt notate mai jos:

Distribuția estrogenilor exogeni este similară cu cea a estrogenilor endogeni. Estrogenii sunt larg distribuiți în organism și se găsesc, în general, în concentrații mai mari în organele țintă ale hormonilor sexuali. Estrogenii circulă în sânge în mare parte legați de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) și de albumină.

În urma administrării intravenoase (IV) a unei doze de 3 mg de bazedoxifen, volumul de distribuție este de 14,7 ± 3,9 L/kg. Bazedoxifenul este puternic legat (98%-99%) de proteinele plasmatice in vitro, dar nu se leagă de SHBG.

Metabolism

Dispoziția metabolică a estrogenilor conjugați și a bazedoxifenului, după administrarea de DUAVEE, nu a fost studiată.

Rezultatele studiilor de monoterapie cu estrogeni conjugați sau bazedoxifen, componente ale DUAVEE, sunt notate mai jos:

Estrogenii exogeni sunt metabolizați în același mod ca și estrogenii endogeni. Estrogenii circulanți există într-un echilibru dinamic de interconversii metabolice. 17-β estradiolul este convertit reversibil în estronă și ambele pot fi convertite în estriol, care este principalul metabolit urinar. La femeile aflate în postmenopauză, o proporție semnificativă a estrogenilor circulanți există sub formă de conjugați sulfat, în special sulfat de estronă, care servește ca rezervor circulant pentru formarea unor estrogeni mai activi.

Dispoziția metabolică a bazedoxifenului a fost determinată după administrarea orală a 20 mg de bazedoxifen radiomarcat. Bazedoxifenul este metabolizat în mod extensiv la femei. Glucuronidarea este calea metabolică majoră. Este evidentă o metabolizare mică sau deloc mediată de citocromul P450. Bazedoxifen-5-glucuronida este principalul metabolit circulant. Concentrațiile acestei glucuronide sunt de aproximativ 10 ori mai mari decât cele ale medicamentului neschimbat în plasmă.

Excreție

După administrarea unei doze unice de estrogeni conjugați/bazedoxifen, estrona totală ajustată la valorile bazale (reprezentând estrogeni conjugați) este eliminată cu un timp de înjumătățire de aproximativ 17 ore. Bazedoxifenul este eliminat cu un timp de înjumătățire de aproximativ 30 de ore. Concentrațiile în stare de echilibru sunt atinse în a doua săptămână de administrare o singură dată pe zi.

Rezultatele studiilor de monoterapie cu estrogeni conjugați sau bazedoxifen, componente ale DUAVEE, sunt notate mai jos:

Componentele estrogenilor conjugați, 17β-estradiol, estronă și estriol sunt excretate în urină, împreună cu glucuronidele și sulfatul conjugat.

Limbajul de clearance al bazedoxifenului este de 0,4 ± 0,1 L/h/kg pe baza administrării intravenoase. Calea principală de excreție după administrarea orală a 20 mg de bazedoxifen radiomarcat este prin excreție biliară, urmată de eliminarea în fecale (~85%), cu < 1% din doza radioactivă eliminată în urină. Pe baza acestor rezultate, este de așteptat ca bazedoxifenul să sufere o reciclare enterohepatică din intestin înapoi în circulația sistemică, prin urmare, unele medicamente pot interfera potențial cu procesul de reciclare a bazedoxifenului în intestin prin diverse mecanisme, ceea ce duce la o scădere a expunerii sale sistemice.

Utilizare la populații specifice

Pediatric

Farmacocinetica comprimatelor de estrogeni conjugați/bazedoxifen conjugat nu a fost evaluată la o populație pediatrică .

Geriatric

Efectul vârstei asupra farmacocineticii estrogenilor conjugați/comprimate de bazedoxifen nu a fost evaluat .

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice cu estrogeni conjugați la populații specifice, inclusiv la femei cu vârsta de peste 75 de ani.

Farmacocinetica unei doze unice de 20 mg de bazedoxifen, a fost evaluată la femeile aflate în postmenopauză. În medie, comparativ cu femeile cu vârsta cuprinsă între 51 și 64 de ani (n=8), femeile cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani (n=8) au prezentat o creștere de 1,5 ori a ASC, iar femeile cu vârsta ≥ 75 de ani (n=8) au prezentat o creștere de 2,6 ori a ASC.

Insuficiență renală

Farmacocinetica comprimatelor de estrogeni conjugați/bazedoxifen nu a fost evaluată la femeile cu insuficiență renală .

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica comprimatelor de estrogeni conjugați/bazedoxifen conjugat nu a fost evaluată la femeile cu insuficiență hepatică .

Niciun studiu farmacocinetic cu estrogeni conjugați nu a fost efectuat la populații specifice, inclusiv la femeile cu insuficiență hepatică.

O doză unică de bazedoxifen 20 mg a fost administrată la postmenopauză la postmenopauză, la postpostmenopauză, sănătoasă (N=18) și cu insuficiență hepatică. La șase paciente cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh clasa A), Cmax și ASC ale bazedoxifenului au crescut cu 67% și, respectiv, 143%, comparativ cu subiecții sănătoși. La șase paciente cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh clasa B), Cmax și ASC ale bazedoxifenului au crescut cu 32% și, respectiv, 109%, comparativ cu subiecții sănătoși. La șase pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh clasa C), Cmax și ASC ale bazedoxifenului au crescut cu 20% și, respectiv, 268%, comparativ cu subiecții sănătoși. Timpul de înjumătățire a fost prelungit de la 32 la 50 de ore la pacientele cu insuficiență hepatică severă, comparativ cu subiecții sănătoși.

Indexul de masă corporală

Într-un studiu clinic, s-a administrat o doză unică de DUAVEE (estrogeni conjugați 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg) la 12 femei obeze și 12 femei postmenopauză non-obeze. La subiecții obezi, expunerea sistemică (ASC0-72) a estronei totale a fost cu 2% mai mică, iar expunerile sistemice (ASC0-inf) ale echilinei totale și ale bazedoxifenului au fost cu 32% și, respectiv, 13% mai mici, comparativ cu subiecții neoplazici.

Interacțiuni medicamentoase

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii estrogenilor conjugați/Bazedoxifenului

Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă, itraconazol 200 mg, un inhibitor puternic al CYP3A4, a fost administrat cu micul dejun la 24 de femei aflate în postmenopauză timp de 4 zile, urmat de o a cincea doză de itraconazol 200 mg cu micul dejun și DUAVEE în ziua 5 (la 3 ore după itraconazol). Itraconazolul 200 mg a fost continuat timp de 2 zile suplimentare după coadministrarea itraconazolului 200 mg și a DUAVEE. În urma administrării concomitente de DUAVEE și itraconazol, Cmax și ASC0-72 ale estronei totale ajustate la valorile bazale au crescut cu 9% și, respectiv, 9%, Cmax și ASC0-72 ale equilinei totale au crescut cu 11% și, respectiv, 5%, iar Cmax și ASC0-inf ale bazedoxifenului au crescut cu 11% și, respectiv, 40%, comparativ cu subiecții tratați numai cu DUAVEE.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii bazedoxifenului

Estrogeni conjugați

Estrogenii conjugați 0,625 mg au fost administrați singuri timp de 6 zile consecutive înainte de coadministrarea unei doze unice de 20 mg de bazedoxifen și estrogeni conjugați 0,625 mg la treizeci de femei aflate la postmenopauză. Estrogenii conjugați 0,625 mg au fost continuați timp de 2 zile suplimentare după coadministrarea bazedoxifenului și a estrogenilor conjugați. Cmax a bazedoxifenului a crescut cu 3%, iar ASC a bazedoxifenului a scăzut cu 6%.

Ibuprofen

La douăsprezece femei aflate în postmenopauză, după un post de o noapte, s-a administrat o doză unică de ibuprofen 600 mg împreună cu o capsulă de 20 mg de bazedoxifen la douăsprezece femei aflate în postmenopauză. Administrarea concomitentă de ibuprofen și bazedoxifen a crescut Cmax și ASC a bazedoxifenului cu 18% și, respectiv, 7%.

Atorvastatin

Atorvastatin 20 mg a fost administrat o singură dată cu bazedoxifen 40 mg la treizeci de femei aflate la postmenopauză. Administrarea concomitentă de atorvastatină și bazedoxifen a scăzut Cmax a bazedoxifenului cu 3% și a crescut ASC a bazedoxifenului cu 6%.

Azitromicina

Azitromicina 500 mg a fost administrată o dată pe zi timp de 8 zile consecutive la treizeci de femei aflate în postmenopauză. Azitromicina 500 mg și un comprimat de bazedoxifen 40 mg au fost administrate împreună în ziua 9. Administrarea de azitromicină 250 mg o dată pe zi a continuat în zilele 10-13. Administrarea concomitentă de azitromicină și bazedoxifen a crescut Cmax a bazedoxifenului cu 6% și a scăzut ASC a bazedoxifenului cu 15%.

Hidroxid de aluminiu și magneziu

O doză unică de 460 mg de hidroxid de aluminiu și 400 mg de hidroxid de magneziu a fost administrată împreună cu un comprimat de 40 mg de bazedoxifen la treizeci de femei aflate la postmenopauză, după un post de noapte. Administrarea concomitentă de hidroxid de aluminiu/magneziu și bazedoxifen a scăzut Cmax a bazedoxifenului cu 8% și a crescut ASC a bazedoxifenului cu 7%.

Efectul bazedoxifenului asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Estrogene conjugate

Bazedoxifenul 20 mg a fost administrat singur timp de 8 zile consecutive înainte de administrarea concomitentă a unei doze unice de estrogeni conjugați 0,625 mg și bazedoxifen 20 mg la douăzeci și șase de femei aflate la postmenopauză. Bazedoxifenul 20 mg a fost continuat timp de 2 zile suplimentare după coadministrarea bazedoxifenului și a estrogenilor conjugați. Cmax și ASC ale estronei neconjugate au crescut cu 11% și, respectiv, 3%. Cmax și ASC ale equilinei neconjugate au crescut cu 17% și, respectiv, 14%.

Ibuprofen

O doză unică de capsulă de 20 mg de bazedoxifen a fost administrată împreună cu o doză unică de ibuprofen 600 mg la douăsprezece femei aflate la postmenopauză, la postmenopauză, aflate la repaus alimentar. Administrarea concomitentă de bazedoxifen și ibuprofen a crescut Cmax a ibuprofenului cu 6%. ASC a ibuprofenului a rămas neschimbată.

Atorvastatina

Bazedoxifenul 40 mg a fost administrat timp de 8 zile consecutive înainte de coadministrarea bazedoxifenului 40 mg și a atorvastatinei 20 mg. Administrarea concomitentă de bazedoxifen și atorvastatină a scăzut Cmax a atorvastatinei cu 14%. ASC a atorvastatinei a rămas neschimbată. Cmax și ASC ale 2-OH atorvastatinei au fost diminuate cu 18% și, respectiv, 8%.

Toxicologie și/sau farmacologie animală

Într-un studiu de 12 luni la șobolani ovariectomizați, coadministrarea de estrogeni conjugați (2.5 mg/kg/zi) și bazedoxifen (0,1, 0,3 sau 1 mg/kg/zi) a prevenit pierderea de masă osoasă la nivelul coloanei vertebrale, femurului și tibiei, cu menținerea concomitentă a parametrilor de rezistență biomecanică.

Studii clinice

Tratamentul simptomelor vasomotorii moderate până la severe asociate menopauzei la femeile cu uter

Siguranța și eficacitatea DUAVEE ca tratament pentru simptomele vasomotorii moderate până la severe asociate menopauzei au fost stabilite într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni (Studiul 3). Studiul 3 a înrolat un total de 318 femei, cu vârsta cuprinsă între 42 și 64 de ani (vârsta medie de 53 de ani), care au avut cel puțin 7 bufeuri moderate până la severe pe zi sau cel puțin 50 pe săptămână la momentul inițial. Numărul mediu de ani de la menopauză a fost de 4,5 ani, toate femeile fiind supuse menopauzei naturale. Un total de 127 de femei au fost repartizate la DUAVEE și 63 de femei au fost repartizate la placebo.

În Studiul 3, DUAVEE a redus semnificativ numărul și severitatea bufeurilor moderate până la severe, măsurate prin scorul de severitate zilnică, comparativ cu placebo în Săptămânile 4 și 12. Modificarea față de valoarea inițială a numărului și severității bufeurilor moderate până la severe observate și diferența față de placebo în Studiul 3 sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Variația medie ajustată față de valoarea inițială a frecvenței zilnice medii și a severității bufeurilor (Studiul 3)

.

	Frecvența		Severitatea
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63	122	122	63
Baseline	10.3	10.5	2.3	2,3
Săptămâna 4
Variație medie1	-5,9	-2,8	-0.6	-0,1
Diferența de tratament2	-3,1 (-4,4, -1,7)*	—	-0,5 (-0,7, -0.3)*	—
Săptămâna 12
Variație medie1	-7,6	-4,9	-0,9	-0.3
Diferența de tratament2	-2,7 (-3,8, -1,6)*	—	-0,6 (-0,9, -0,4)*	—
*p<0.001 1 Schimbare față de valoarea inițială folosind modelul ANCOVA 2 Pe baza analizei datelor brute folosind modelul ANCOVA: Difference= Treatment + Baseline + Site

Prevention Of Postmenopausal Osteoporosis In Women With A Uterus

Siguranța și eficacitatea DUAVEE pentru prevenirea osteoporozei postmenopauzale a fost demonstrată în Studiul 1 și Studiul 2.

Studiul 1 a fost un studiu de 24 de luni, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo și control activ, care a evaluat siguranța și eficacitatea multiplelor combinații de estrogen conjugat/bazedoxifen (inclusiv estrogeni conjugați 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg) comparativ cu placebo. Criteriul principal de evaluare al studiului a fost incidența hiperplaziei endometriale în anul 1. Modificarea densității minerale osoase la nivelul coloanei vertebrale lombare la Anul 2 a fost principalul criteriu secundar de evaluare, evaluat în două subgrupuri de paciente (Substudiul I și Substudiul II). Pacientele înrolate în Substudiul I trebuiau să fie mai mult de 5 ani în postmenopauză, să aibă un scor T la nivelul coloanei lombare sau al șoldului total de -1 până la -2,5 și să aibă cel puțin un factor de risc suplimentar pentru osteoporoză (de exemplu, rasă caucaziană, antecedente familiale de osteoporoză, menopauză timpurie, subțire/subțire de statură, stil de viață inactiv, abuz de tutun). Cele înrolate în Substudiul II trebuiau să fie la 1-5 ani de postmenopauză și să aibă cel puțin un factor de risc suplimentar pentru osteoporoză. Un total de 3.397 de femei cu vârsta cuprinsă între 40 și 75 de ani (vârsta medie de 56 de ani) au fost înrolate în studiul general. Substudiul I a înrolat un total de 1.454 de femei (182 de femei care au primit DUAVEE) cu scoruri T medii inițiale de -1,43 și -1,52 în grupurile DUAVEE și, respectiv, placebo. Substudiul II a înrolat un total de 861 de femei (cu 111 femei care au primit DUAVEE) cu scoruri T medii inițiale de -0,81 și -0,94 în grupurile DUAVEE și, respectiv, placebo. Femeile au luat, de asemenea, calciu (600-1200 mg) și vitamina D (200-400 UI) zilnic.

În aceste substudii, tratamentul cu DUAVEE a crescut semnificativ densitatea minerală osoasă a coloanei lombare (BMD) la 24 de luni, comparativ cu placebo, la ambele grupuri de femei aflate la postmenopauză (tabelul 4).

Tabel 4: Rezultatele privind densitatea minerală osoasă a coloanei vertebrale lombare la 24 de luni (Studiul 1)

	DUAVEE	Placebo
Între 1 și 5 ani postmenopauză
N	95	95
% Schimbare medie		1.72	-1,90
Diferența față de Placebo (95% C.I.)	3,62 (2,64, 4,60)*
Mai mult de 5 ani după menopauză
N	155	151
% Schimbare medie	1.64	-1,47
Diferența față de Placebo (95% C.I.)	3,11 (2,29, 3.93)*	–
* p-valoare < 0,001 ** Modificări medii ajustate, intervale de încredere și p-valori bazate pe un model ANCOVA cu tratamentul și regiunea (S.U.A. sau non-S.U.A.) ca factori și valoarea inițială a DMO și anii de la menopauză ca covariate, utilizând populația Modified Intention to Treat cu Last Observation Carried Forward. Studiul 1 exclude subiecții la care lipsește documentația sursă.

În Studiul 1, tratamentul cu DUAVEE a crescut, de asemenea, în mod semnificativ BMD totală a șoldului. Diferența de tratament (sau diferența față de placebo) în BMD totală a șoldului la 24 de luni a fost de 1,96% (DUAVEE minus placebo) la femeile care fuseseră în postmenopauză între 1 și 5 ani și de 1,73% (DUAVEE minus placebo) la femeile care fuseseră în postmenopauză mai mult de 5 ani.

Studiul 2 a fost un studiu de 12 luni, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo și activ. Criteriul principal de evaluare a fost incidența hiperplaziei endometriale la 12 luni. Prevenirea osteoporozei a fost evaluată într-un substudiu care a înrolat femei (n=590) care se aflau la mai puțin de 5 ani după menopauză (media 2,5 ani). Media scorului T inițial în cadrul substudiului a fost de -0,91 în grupul DUAVEE și de -0,95 în grupul placebo. Vârsta medie a femeilor (n=135) care au luat DUAVEE a fost de 53 de ani (interval 46-60 de ani). Femeile au luat, de asemenea, calciu (600 mg) și vitamina D (400 UI) zilnic.

În studiul 2, tratamentul cu DUAVEE a crescut semnificativ media DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (diferența de tratament, 1,51%), la 12 luni, comparativ cu placebo, la femeile care au fost în postmenopauză între 1 și 5 ani. Tratamentul cu DUAVEE a crescut, de asemenea, BMD totală a șoldului. Diferența de tratament în ceea ce privește BMD totală a șoldului la 12 luni a fost de 1,21%.

Efecte asupra endometrului

Efectele DUAVEE asupra hiperplaziei endometriale și a malignității endometriale au fost evaluate în Studiul 1 și Studiul 2. Populația evaluabilă din punct de vedere al eficacității a inclus pacientele care au luat cel puțin o doză de DUAVEE, au avut biopsii endometriale inițiale și postinitiale sau au fost diagnosticate cu hiperplazie. Prin biopsie endometrială, incidența hiperplaziei endometriale sau a malignității pentru DUAVEE a fost sub 1% în ambele studii (a se vedea tabelul 5).

Tabel 5: Incidența hiperplaziei endometriale sau a malignității la luna 12 și luna 24

Grupul de tratament	Luna	Studiul 1*		Studiul 2*
		% (n/N)	1 – Sided 95% UL	% (n/N)	1 – Sided 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—	—
UL = limită superioară * = populație evaluabilă din punct de vedere al eficacității

Efecte asupra sângerărilor uterine și a spottingului

Sângerările uterine sau spottingul au fost evaluate în două studii clinice (studiile 1 și 2) prin jurnal zilnic. În studiul 1, amenoreea cumulativă la anul 1 a fost de 83% la femeile tratate cu DUAVEE și de 85% la femeile care au primit placebo. In Studiul 2, amenoreea cumulativă la anul 1 a fost de 88% la femeile tratate cu DUAVEE și de 84% la femeile care au primit placebo.

Studiile Inițiativei pentru Sănătatea Femeilor

Studiul WHI a inrolat aproximativ 11.000 de femei aflate la postmenopauză, predominant sănătoase, pentru a evalua riscurile și beneficiile estrogenilor conjugați orali zilnici 0,625 mg, comparativ cu placebo, in prevenirea anumitor boli cronice. Criteriul principal de evaluare a fost incidența bolilor coronariene (definite ca infarct miocardic nonfatal, infarct miocardic silențios și deces din cauza bolii coronariene), cu cancerul mamar invaziv ca rezultat advers primar. Un „indice global” a inclus cea mai timpurie apariție a CHD, a cancerului mamar invaziv, a accidentului vascular cerebral, a EP, a cancerului colorectal, a fracturii de șold sau a decesului din alte cauze. Aceste substudii nu au evaluat efectele estrogenilor conjugați asupra simptomelor menopauzei.

Substudiul WHI cu estrogeni singuri a fost întrerupt prematur deoarece a fost observat un risc crescut de accident vascular cerebral și s-a considerat că nu se vor mai obține informații suplimentare cu privire la riscurile și beneficiile estrogenilor singuri în ceea ce privește punctele finale primare predeterminate.

Rezultatele substudiului estrogen-alone, care a inclus 10.739 de femei (vârsta medie de 63 de ani, intervalul 50-79; 75,3 la sută albe, 15,1 la sută de culoare, 6,1 la sută hispanice, 3,6 la sută altele), după o urmărire medie de 7,1 ani, sunt prezentate în tabelul 6.

Tabelul 6: Riscul relativ și absolut observat în substudiul Estrogen Alone Substudy of WHIa

Eveniment	Risc relativ CE vs. Placebo (95% nCIb)	CE n = 5.310	Placebo N = 5.429
		Risc absolut la 10.000 de femei-ani
Evenimente de HCCc	0.95 (0,78-1,16)	54	57
Infarctomiotomie miocardică non-fatală	0,91 (0,73-1,14)	40	43
Deceseu HCDc	1.01 (0,71-1,43)	16	16
Toate accidentele vasculare cerebrale	1,33 (1,15-1.68)	45	33
AVCschemicec	1,55 (1,19-2,01)	38	25
Tromboză venoasă profundă,d	1.47 (1,06-2,06)	23	15
Embolie pulmonarăc	1,37 (0,90-2,07)	14	10
Cancer mamar invazivc	0.80 (0,62-1,04)	28	34
Cancer colorectalre	1,08 (0,75-1,55)	17	16
Fractură de șoldc	0,65 (0,45-0.94)	12	19
Fracturi vertebralec,d	0,64 (0,44-0,93)	11	18
Fracturi de braț/mânăc,d	0,58 (0,47-0.72)	35	59
Fracturi totalec,d	0,71 (0,64-0,80)	144	197
Moarte datorată altor cauzee,f	1,08 (0,88-1.32)	53	50
Mortalitatea generalăc,d	1,04 (0,88-1,22)	79	75
Indexul globalg	1.02 (0,92-1,13)	206	201
a Adaptat din numeroase publicații WHI. Publicațiile WHI pot fi vizualizate la www.nhlbi.nih.gov/whi. b Intervale de încredere nominale neajustate pentru priviri multiple și comparații multiple. c Rezultatele se bazează pe date adjudecate la nivel central pentru o urmărire medie de 7,1 ani. d Neincluse în „indicele global”. e Rezultatele se bazează pe o urmărire medie de 6,8 ani. f Toate decesele, cu excepția celor cauzate de cancer mamar sau colorectal, boli coronariene definite sau probabile, EP sau boli cerebrovasculare. g Un subset de evenimente a fost combinat într-un „indice global”, definit ca fiind cea mai timpurie apariție a evenimentelor CHD, a cancerului mamar invaziv, a accidentului vascular cerebral, a EP, a cancerului endometrial, a cancerului colorectal, a fracturii de șold sau a decesului datorat altor cauze.

Pentru acele rezultate incluse în „indicele global” WHI care au atins semnificația statistică, excesul de risc absolut la 10.000 de femei-ani în grupul tratat cu CE singur a fost de 12 accidente vasculare cerebrale în plus, în timp ce reducerea riscului absolut la 10.000 de femei-ani a fost de 7 fracturi de șold în minus. Excesul de risc absolut al evenimentelor incluse în „indicele global” a fost de 5 evenimente nesemnificative la 10.000 de femei-ani. Nu a existat nicio diferență între grupuri în ceea ce privește mortalitatea din toate cauzele.

Nu a fost raportată nicio diferență globală în ceea ce privește evenimentele coronariene primare (infarct miocardic non-fatal, infarct miocardic tăcut și decesul din cauza bolii coronariene) și incidența cancerului mamar invaziv la femeile care au primit estrogeni conjugați singuri în comparație cu placebo, în rezultatele finale adjudecate la nivel central ale substudiului cu estrogeni singuri, după o urmărire medie de 7 ani.1 ani.

Rezultatele adjudecate la nivel central pentru evenimentele de accident vascular cerebral (AVC) din cadrul substudiului cu estrogeni singuri, după o urmărire medie de 7,1 ani, nu au raportat diferențe semnificative în distribuția subtipului de AVC sau a severității AVC, inclusiv a accidentelor vasculare cerebrale fatale, la femeile care au primit estrogeni conjugați singuri comparativ cu placebo. Estrogenii-alone au crescut riscul de accident vascular cerebral ischemic, iar acest exces de risc a fost prezent în toate subgrupurile de femei examinate.

Timparea inițierii tratamentului cu estrogeni-alone în raport cu începutul menopauzei poate afecta profilul general de risc-beneficiu. Substudiul WHI cu estrogeni singuri, stratificat în funcție de vârstă, a arătat la femeile cu vârsta cuprinsă între 50 și 59 de ani o tendință nesemnificativă de reducere a riscului de boală coronariană și a mortalității generale .

Women’s Health Initiative Memory Study

Studiul auxiliar WHIMS estrogen-alone al WHI a înrolat 2.947 de femei postmenopauză cu vârsta cuprinsă între 65 și 79 de ani, predominant sănătoase și histerectomizate (45 la sută aveau între 65 și 69 de ani, 36 la sută între 70 și 74 de ani și 19 la sută aveau 75 de ani și mai mult) pentru a evalua efectele estrogenilor conjugați zilnici (0.625 mg) singure asupra incidenței demenței probabile a demenței (rezultatul primar) în comparație cu placebo.

După o urmărire medie de 5,2 ani, riscul relativ de demență probabilă pentru estrogenii conjugați singuri față de placebo a fost de 1,49 (95 la sută CI, 0,83-2,66). Riscul absolut de demență probabilă pentru estrogeni conjugați singuri față de placebo a fost de 37 față de 25 de cazuri la 10.000 de femei-ani. Demența probabilă, așa cum a fost definită în acest studiu, a inclus boala Alzheimer (AD), demența vasculară (VaD) și tipul mixt (având caracteristici atât de AD cât și de VaD). Cea mai frecventă clasificare a demenței probabile in grupul de tratament și in grupul placebo a fost AD. Deoarece studiul auxiliar a fost efectuat la femei cu vårsta cuprinsă între 65 și 79 de ani, nu se știe dacă aceste constatări se aplică la femeile mai tinere aflate la postmenopauză .

.