FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Fenoldopamul este un vasodilatator cu acțiune rapidă. Este un agonist pentru receptorii de dopamină de tip D1 -like și se leagă cu afinitate moderată de α2-adrenoceptorii. Nu are afinitate semnificativă pentru receptorii de tip D2, α1 și β-adrenoceptorii, receptorii 5HT1 și 5HT2 sau receptorii muscarinici. Fenoldopamul este un amestec racemic, izomerul R fiind responsabil de activitatea biologică. Izomerul R are o afinitate de aproximativ 250 de ori mai mare pentru receptorii de tip D1 decât izomerul S. În studiile non-clinice, fenoldopamul nu a avut niciun efect agonist asupra receptorilor presinaptici ai dopaminei de tip D2 sau asupra receptorilor α- sau β-adrenoceptorilor și nici nu a afectat activitatea enzimei de conversie a angiotensinei. Fenoldopamul poate crește concentrația plasmatică de norepinefrină.

La animale, fenoldopamul are efecte vasodilatatoare în arterele coronare, renale, mezenterice și periferice. Cu toate acestea, toate paturile vasculare nu răspund în mod uniform la fenoldopam. Au fost demonstrate efecte vasodilatatoare în arteriolele renale eferente și aferente.

Farmacodinamică

Hipertensiune arterială ușoară până la moderată

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pe 5 grupe, la 32 de pacienți cu hipertensiune arterială esențială ușoară până la moderată (tensiune arterială diastolică între 95 și 119 mm Hg), și o presiune medie inițială de aproximativ 154/98 mm Hg și o frecvență cardiacă de aproximativ 75 bpm, perfuziile IV cu debit fix de fenoldopam au produs reduceri legate de doză ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice. Infuziile au fost menținute la o rată fixă timp de 48 de ore. Tabelul 4 prezintă rezultatele studiului. Debutul răspunsului a fost rapid la toate ratele de perfuzie, răspunsul de 15 minute reprezentând între 50 și 100% din răspunsul de 1 oră în toate grupurile. A existat o oarecare sugestie de toleranță parțială la 48 de ore la cele 2 perfuzii cu doze mai mari, dar un efect substanțial a persistat timp de 48 de ore. Când perfuziile au fost oprite, tensiunea arterială a revenit treptat la valorile de dinaintea tratamentului, fără semne de revenire. Acest studiu sugerează că nu există un răspuns mai mare la 0,8 mcg/kg/min decât la 0,4 mcg/kg/min.

Tabelul 4: Modificarea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace (medie ± SE) cu fenoldopam la adulți ușor până la moderat hipertensivi

	Dosarul medicamentului (mcg/kg/min)
		Placebo n = 7	0.04 n = 7	0,1 n = 7	0,4 n = 5	0.8 n = 6
15 minute de perfuzie*
P.S. sistolică (mmHg)	0 ± 6	-15 ± 6	-19 ± 8	-.14 ± 4	-24 ± 6
PS diastolică (mmHg)	0 ± 2	-5 ± 3	-12 ± 4	-15 ± 3	-.20 ± 4
Frecvența cardiacă (bpm)	+2 ± 2	+3 ± 2	+5 ± 1	+16 ± 3	+19 ± 3
30 minute de perfuzie*
Taxa arterială sistolică	-6 ± 5		-17 ± 6	-18 ± 6	-14 ± 8	-26 ± 6
PAP diastolică	-6 ± 3	-.7 ± 3	-16 ± 4	-14 ± 3	-20 ± 2
Frecvența cardiacă	+2 ± 2	+3 ± 2	+10 ± 2	+18 ± 3	+23 ± 3
1 oră de perfuzie*
Tensiune arterială sistolică	-15 ± 4	-22 ± 7	-22 ± 7	-26 ± 9	-22 ± 9
P TA diastolică	-5 ± 3	-9 ± 2	-18 ± 4	-19 ± 4	-.21 ± 1
Frecvența cardiacă	+1 ± 3	+5 ± 2	+12 ± 3	+19 ± 4	+25 ± 4
4 ore de perfuzie*
Taxa arterială sistolică	-14 ± 5	-16 ± 9	-31 ± 15	-22 ± 11	-25 ± 7
P TA diastolică	-14 ± 8	-8 ± 4	-19 ± 9	-25 ± 3	-.20 ± 1
Frecvența cardiacă	+5 ± 3	+6 ± 3	+10 ± 4	+21 ± 2	+27 ± 7
24 ore de la perfuzie*
Tensiune arterială sistolică	-20 ± 6		-23 ± 8	-35 ± 7	-22 ± 6	-23 ± 11
P TA diastolică	-.11 ± 6	-11 ± 5	-23 ± 10	-22 ± 5	-13 ± 3
Frecvența cardiacă	+6 ± 3	+5 ± 3	+13 ± 2	+17 ± 4	+15 ± 3
48 de ore de la perfuzie*
Tensiune arterială sistolică	-12 ± 8	-31 ± 6	-22 ± 8	-9 ± 6	-14 ±10
P TA diastolică	-9 ± 5	-10 ± 6	-9 ± 7	-9 ± 2	-.9 ± 3
Frecvența cardiacă	+1 ± 2	0 ± 4	+1 ± 4		+12 ± 3	+8 ± 3

Urgențe hipertensive

Într-un multicentru, randomizat, dublu-orb, de comparare a patru viteze de perfuzie, fenoldopamul a fost administrat sub formă de perfuzii cu viteză constantă de 0.01, 0,03, 0,1 și 0,3 mcg/kg/min timp de până la 24 de ore la 94 de pacienți adulți care se confruntă cu urgențe hipertensive (definite ca tensiune arterială diastolică ≥120 mmHg cu dovezi de compromitere a funcției organelor terminale care implică sistemele cardiovascular, renal, cerebral sau retinian). Ratele de perfuzie puteau fi dublate după o oră dacă era indicat din punct de vedere clinic. Au existat scăderi legate de doză, cu debut rapid, ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice și creșteri ale frecvenței cardiace (tabelul 5).

Tabelul 5: Modificarea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace (medie ± SE) cu fenoldopam la adulții cu urgențe hipertensive

	Dosarul medicamentului mcg/kg/min
	0.01 n = 25	0,03 n = 24	0,1 n = 22	0,1 n = 22	0.3 n = 23
Pre-Infuzie Nivel de bază
Platina arterială sistolică (mmHg)	210 ± 21	208 ± 26	205 ± 24	211 ± 17
PS diastolică (mmHg)	136 ± 16	135 ± 11	133 ± 14	136 ± 15
Frecvența cardiacă (bpm)	87 ± 20	84 ± 14	81 ± 19	80 ± 14
15 minute de perfuzie
Taxa arterială sistolică	…5 ± 4		-7 ± 4		-16 ± 4	-19 ± 4
P TA diastolică	-.5 ± 3		-8 ± 3	-12 ± 2	-21 ± 2
Frecvența cardiacă	-.2 ± 3		+1 ± 1	+2 ± 1	+11 ± 2
30 minute de perfuzie
Taxa arterială sistolică	-.6 ± 4		-11 ± 4	-21 ± 3	-16 ± 4
P TA diastolică	-10 ± 3	-12 ± 3	-.17 ± 3		-20 ± 2
Frecvența cardiacă	-2 ± 3	-.1 ± 1		+3 ± 2	+12 ± 3
1 oră de perfuzie
Taxa arterială sistolică	-.5 ± 3		-9 ± 4		-19 ± 4	-22 ± 4
P.A. diastolică	-.8 ± 3		-13 ± 3		-18 ± 2	-23 ± 2
Frecvența cardiacă	-.1 ± 3	0 ± 2		+3 ± 2	+11 ± 3
4 ore de perfuzie
Taxa arterială sistolică	-14 ± 4		-20 ± 5	-23 ± 4	-37 ± 4
P TA diastolică	-12 ± 3	-.18 ± 3		-21 ± 3	-29 ± 3
Frecvența cardiacă	-.2 ± 4	0 ± 2	+4 ± 2	+11 ± 2

Hipertensiune arterială severă

Două sute treizeci și șase (236) de pacienți adulți hipertensivi severi (DBP ≥120 mmHg), cu sau fără compromitere a organelor terminale, au fost randomizați pentru a primi în 2 studii deschise fie fenoldopam, fie nitroprusiat. Rata de răspuns a fost de 79% (92/117) în grupul cu fenoldopam și de 77% (90/119) în grupul cu nitroprusiat. Răspunsul a necesitat o scădere a tensiunii arteriale diastolice în decubit dorsal la mai puțin de 110 mmHg în cazul în care valorile inițiale erau cuprinse între 120 și 150 mmHg, inclusiv, sau cu ≥40 mmHg în cazul în care valorile inițiale erau ≥150 mmHg. Pacienții au fost titrați în funcție de efectul dorit. Pentru fenoldopam, doza a variat între 0,1 și 1,5 mcg/kg/min; pentru nitroprusia, doza a variat între 1 și 8 mcg/kg/min. Ca și în studiul efectuat la hipertensivi ușori până la moderați, cea mai mare parte a efectului observat la 1 oră este prezent la 15 minute. Efectul suplimentar observat după 1 oră apare la toate grupurile și este posibil să nu fie legat de medicament (nu a existat un grup placebo pentru evaluare).

Hipertensiune arterială la pacienții pediatrici

În cadrul unui studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu variație de doză, pacienții pediatrici au fost randomizați în proporții egale la 1 din 5 grupuri de tratament:

0,05, 0,2, 0,8 sau 3,2 mcg/kg/min de fenoldopam sau placebo. Fenoldopamul sau placebo a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă continuă orbită timp de 30 de minute. După aceasta, s-a administrat o titrare deschisă a fenoldopamului pentru a induce hipotensiune sau normotensiune (definită ca presiune arterială medie, PAM, între 50 și 80 mmHg pentru pacienții cu vârsta > 1 lună și PAM între 40 și 70 mmHg pentru pacienții cu vârsta ≤ 1 lună). Șaptezeci și șapte de pacienți pediatrici (cu vârsta de până la 12 ani – stadiile Tanner 1 și 2) au fost tratați timp de cel puțin două ore. Dintre aceștia, 2 au avut vârsta < 1 lună, 25 au avut vârsta cuprinsă între 1 lună și 1 an, 7 au avut vârsta cuprinsă între 1 și 2 ani și 43 au avut vârsta cuprinsă între 2 și 12 ani. Dintre cei 77 de pacienți înrolați în studiu, 58 au fost înrolați în asociere cu o intervenție chirurgicală, iar 19 au fost tratați în cadrul unei secții de terapie intensivă.

Cea mai mică doză la care s-au observat scăderi ale PAM în timpul administrării în orb a fost de 0,2 mcg/kg/min. Doza la care s-a observat efectul maxim a fost de 0,8 mcg/kg/min. Dozele mai mari de 0,8 mcg/kg/min nu au produs, în general, alte scăderi ale PAM, dar au agravat tahicardia (tabelul 6). Modificările tensiunii arteriale și ale frecvenței cardiace au apărut încă de la 5 minute după începerea perfuziei. Doze de până la 4 mcg/kg/min au fost administrate în timpul perioadei de etichetare deschisă. Efectele au crescut cu timpul timp de 15 până la 25 de minute, iar un efect a putut fi încă detectat după o medie de 4 ore de perfuzie. Când perfuzia a fost întreruptă, tensiunea arterială și frecvența cardiacă s-au apropiat de valorile inițiale în următoarele 30 de minute.

Tabelul 6:Modificarea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace (medie ± SE) cu fenoldopam la pacienții pediatrici hipertensivi

.

	Placebo n = 16	0.05 n = 15*	0,2 n = 16	0,8 n = 15	3.2 n = 15
Pre-Infuzie Baseline
Presiunea arterială medie	81 ± 4	77 ± 5	76 ± 4	88 ± 6	74 ± 4
P.S. sistolică	108 ± 5	103 ± 6	104 ± 6	117 ± 7	98 ± 4
P.S. diastolică	62 ± 4	61 ± 4	57 ± 3	69 ± 6	56 ± 3
Frecvența cardiacă	106 ± 8	110 ± 7	119 ± 7	125 ± 6	122 ± 6
Schimbare la 5 minute de perfuzie
Presiunea arterială medie	4 ± 2	3 ± 3	…2 ± 2		-3 ± 3	-6 ± 3
	Presiunea arterială sistolică	5 ± 3	3 ± 3	-2 ± 3	-5 ± 3	-.8 ± 3
P.A. diastolică	4 ± 2	6 ± 2	-1 ± 2	-.2 ± 2	-4 ± 2
Frecvența cardiacă	2 ± 3	-2 ± 3	-.1 ± 3		4 ± 3	-2 ± 3
Schimbare la 30 de minute de perfuzie
Presiunea arterială medie	0 ± 3	-1 ± 3	-2 ± 3	-10 ± 3	-10 ± 3
Presiunea arterială sistolică	-3 ± 4	0 ± 4	-3 ± 4	-.12 ± 4	-10 ± 4
P.A. diastolică	0 ± 3	1 ± 3	-.2 ± 3		-8 ± 3	-6 ± 3
Frecvența cardiacă	-6 ± 4	-.4 ± 4	5 ± 4	7 ± 4	14 ± 4
* Pentru presiunea arterială medie, n=14; în rest, n=15.

Farmacocinetică

Pacienți adulți

Fenoldopamul, administrat sub formă de perfuzie constantă la doze de 0,01 până la 1,6 mcg/kg/min, a produs concentrații plasmatice la starea de echilibru care au fost proporționale cu vitezele de perfuzie. Timpul de înjumătățire prin eliminare a fost de aproximativ 5 minute la hipertensivii ușori până la moderați, cu puține diferențe între izomerii R (activ) și S. Concentrațiile la starea de echilibru sunt atinse în aproximativ 20 de minute (4 timpi de înjumătățire). Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru ale fenoldopamului, la viteze de perfuzie comparabile, au fost similare la pacienții normotensivi și la pacienții cu hipertensiune ușoară până la moderată sau urgențe hipertensive.

Facocinetica fenoldopamului nu a fost influențată de vârstă, sex sau rasă la pacienții adulți cu o urgență hipertensivă. Nu s-au efectuat studii oficiale de interacțiune medicamentoasă cu fenoldopamul intravenos. Clearance-ul fenoldopamului părinte (activ) nu este modificat la pacienții adulți cu insuficiență renală în stadiu terminal aflați în dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD) și nu este modificat la pacienții adulți cu insuficiență hepatică severă. Efectele hemodializei asupra farmacocineticii fenoldopamului nu au fost evaluate.

Pacienți pediatrici

La copii, cu vârste cuprinse între 1 lună și 12 ani, concentrațiile plasmatice ale fenoldopamului la starea de echilibru au fost proporționale cu doza (0,05 mcg/kg/min până la 3,2 mcg/kg/min). Timpul de înjumătățire prin eliminare și clearance-ul au fost de 3 până la 5 minute și, respectiv, 3 L/h/kg.

În studiile radiomarcate la șobolani, nu mai mult de 0,005% din fenoldopam a traversat bariera hemato-encefalică.

Excreție și metabolism

Studiile de radiomarcare arată că aproximativ 90% din fenoldopamul perfuzat este eliminat în urină, 10% în fecale. Eliminarea se face în mare parte prin conjugare, fără participarea enzimelor citocromului P-450. Principalele căi de conjugare sunt metilarea, glucuronidarea și sulfatarea. Doar 4% din doza administrată este excretată neschimbată. Datele de la animale indică faptul că metaboliții sunt inactivi.

Toxicologie și/sau farmacologie animală

Constatările toxicologice neobișnuite (leziuni arteriale la șobolan) cu fenoldopam sunt rezumate mai jos. Aceste constatări nu au fost observate la șoareci sau câini. Nu au fost observate dovezi ale unei leziuni similare la om.

Leziuni arteriale caracterizate prin necroză medială și hemoragie au fost observate în arterele renale și splanhnice ale șobolanilor cărora li s-a administrat mezilat de fenoldopam prin perfuzie intravenoasă continuă la doze de 1 până la 100 mcg/kg/min timp de 24 de ore. Incidența acestor leziuni este legată de doză. Leziuni arteriale identice din punct de vedere morfologic cu cele observate la fenoldopam au fost raportate la șobolani cărora li s-a administrat perfuzie cu dopamină. Datele sugerează că mecanismul acestei leziuni implică activarea receptorilor dopaminergici D -like. Astfel de leziuni nu au fost observate la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 100 mcg/kg/min prin perfuzie intravenoasă continuă timp de 24 de ore și nici la câinii cărora li s-a administrat aceeași doză timp de 6 ore zilnic, timp de 24 de zile. Semnificația clinică a acestei constatări nu este cunoscută.

Administrarea orală a unor doze de fenoldopam de 10 până la 15 mg/kg/zi sau de 20 până la 25 mg/kg/zi la șobolani timp de 24 de luni a indus o incidență mai mare a poliarteritei nodoase în comparație cu martorii. Astfel de leziuni nu au fost observate la șobolanii cărora li s-au administrat 5 mg/kg/zi de fenoldopam sau la șoarecii cărora li s-a administrat medicamentul în doze de până la 50 mg/kg/zi timp de 24 de luni.

.