Abstract
Nós relatamos um caso de um bebê do sexo masculino que tem sinais característicos da síndrome de Freeman-Sheldon, uma forma autossômica rara, mas reconhecível, grave e dominante de artrogripose distal. O diagnóstico foi baseado nas características clínicas distintivas da síndrome e confirmado pela análise genética que mostrou uma mutação de novo missense c.2015G>A (p.Arg672His) do gene MYH3. Destacamos as diferentes características presentes em nosso paciente e descrevemos a etiologia do fenótipo Freeman-Sheldon e como suas complicações clínicas podem ser tratadas. Tanto quanto sabemos, este é o primeiro caso confirmado molecularmente de síndrome de Freeman-Sheldon na África subsaariana.
1. Introdução
Primeiro relato relatado em 1938 por Freeman e Sheldon, que inicialmente a chamaram de distrofia craniocarpotársica, síndrome de Freeman-Sheldon (FSS; OMIM #193700), também conhecida como displasia craniocarpal-tarsal, síndrome da mão de palheta de moinho de vento, artrogripose distal tipo 2A, e síndrome da face do assobio, é uma forma rara de síndrome de contratura congênita múltipla. É herdada em um padrão autossômico dominante, com a maioria dos casos ocorrendo esporadicamente, sem histórico familiar da doença. Caracteriza-se por contraturas faciais e distais dos membros, sendo a mais comum a microstomia com beiço, camptodactilia com desvio ulnar dos dedos e talipes equinovaro. As características faciais compreendem micrognatia, microglossia, palato arqueado alto, dobras verticais da pele na mandíbula, covinha do queixo em forma de H, e uma face característica “semelhante a uma máscara”. Outras características são o apinhamento dentário, estrabismo e perda auditiva. A Kyphoscoliosis pode se apresentar mais tarde na vida. A fala e o desenvolvimento motor são retardados; no entanto, o desenvolvimento cognitivo e a expectativa de vida são normalmente normais. Até à data foram relatados cerca de 100 indivíduos com o fenótipo clínico característico. A base genética foi desvendada em 2006 com mutações de missense no domínio motor do gene MYH3 da cadeia pesada da miosina embrionária, que codifica a miosina embrionária, uma das proteínas do complexo contrátil das células musculares esqueléticas .
No continente africano, o FSS já foi relatado na Tanzânia, África do Sul e Egito . Até onde sabemos, descrevemos o primeiro paciente com FSS confirmado molecularmente da África Subsaariana, no qual a análise da mutação MYH3 revelou uma mutação patogênica recorrente.
2. Relato de Caso
Um recém-nascido do sexo masculino foi encaminhado ao nosso hospital logo após o nascimento. Ele foi trazido pela mãe com uma queixa principal de características anormais da face, genitais, membros superiores e inferiores desde o nascimento. Ele nasceu a termo com idade gestacional de 39 semanas por parto vaginal espontâneo, peso ao nascer de 3,1 kg e pontuação APGAR de 5 e 7 no 1º e 5º minutos, respectivamente. Ele é o 4º filho nascido de pais saudáveis e não consanguíneos. Todas as outras crianças estão vivas e a desenvolver-se bem e nenhuma tem anomalias congénitas. Atualmente, a mãe tem 36 anos de idade e o pai 45. A mãe consome álcool cerca de uma ou duas vezes por mês durante a gravidez, nunca em excesso. A análise do pedigree mostrou que nenhum dos outros membros da família tinha as mesmas anomalias.
Na inspeção, um recém-nascido ativo foi visto com um nível normal de consciência e rosado no ar ambiente. Ele era hipotérmico (33,5°C) e taquipneico (77 bpm) com freqüência cardíaca adequada para a idade (147 bpm). Como mostrado na Figura 1, ele tinha múltiplas anormalidades craniofaciais incluindo micrognatia e orelhas baixas, uma ponte nasal larga e plana, hipertelorismo ocular, olhos esguios, microstomia e lábios enrugados que pareciam como se ele estivesse assobiando. Múltiplas contraturas incluindo camptodactilia de ambas as mãos com dedos na “posição de palheta de moinho de vento”, um talo vertical congênito direito e talipes equinovaros esquerdos foram notados. No exame geniturinário, o chordee (pênis curvado para baixo) foi visto sem hipospadias. Inicialmente, o leite materno expresso era dado através de uma sonda nasogástrica. Investigações adicionais, como ultra-sonografia cerebral e cardíaca foram ordenadas, porém não puderam ser realizadas devido a restrições financeiras da mãe. Mais tarde, a mãe foi ensinada a alimentar o bebé através de um recipiente usando leite materno expresso e aconselhada a iniciar a correcção dos talipes equinovarus usando o método de Ponseti. A criança teve alta no 10º dia e foi acompanhada nos Departamentos de Fisioterapia e Pediatria.
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Com base na história e no exame físico, o diagnóstico clínico foi FSS. O sangue venoso foi amostrado e enviado para o Genome Diagnostics Nijmegen do Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holanda, para confirmação do diagnóstico clínico.
A análise da sequência de DNA do gene MYH3 revelou uma mutação heterozigótica falsa c.2015G>A (p.Arg672His), que estava ausente em ambos os pais. Esta mutação é patogênica porque é de novo, já foi publicada e não foi observada nos exomos de mais de 60000 indivíduos presumivelmente saudáveis de acordo com o navegador ExAc (http://exac.broadinstitute.org).
3. Discussão
A artrogryposis (DA) é uma malformação primária hereditária envolvendo múltiplas contraturas congênitas dos membros superiores e inferiores, por exemplo, camptodactilia, pregas de flexão ausentes/hipoplásicas, dedos superiores, tálipos equinovarus, deformidades do calcaneovalgo e tálus vertical. Nove grupos foram classificados por Bamshad et al., cada um deles numericamente etiquetado em ordem de similaridade com DA1 que foi tomado como desordem modelo; ou seja, DA2 é mais similar a DA1 do que DA9 . Além das contraturas congênitas dos membros superiores e inferiores, cada DA tem características distintivas exclusivas daquela forma de DA.
FSS (DA2A) é a forma mais grave da artrogripose distal, enquanto a síndrome de Sheldon-Hall (SHS, DA2B) é a mais comum. Há uma sobreposição fenotípica significativa entre SHS e FSS, causando frequentemente diagnósticos errôneos entre os dois, particularmente em crianças. Enquanto tanto a SSF como a SSF têm manifestações orofaciais, a SSF carece de um assobio facial e de uma covinha em forma de H no queixo. Em contraste com a SSF, há heterogeneidade genética na SSF na qual, além das mutações MYH3, também há mutações observadas na TNNI2, TNNT3 e TPM2 . Em 2006, foram publicados critérios clínicos rigorosos para a SSF clássica por Stevenson et al. que incluíam a presença de duas ou mais das manifestações clínicas da DA descritas acima, mais a presença de uma pequena boca apertada, pregas nasolabiais proeminentes e covinhas em forma de H no queixo. Como todos esses critérios eram aparentes em nosso paciente, não foi muito difícil chegar a um diagnóstico provisório. Entretanto, existe um amplo espectro de variabilidade na apresentação clínica do SSF, na medida em que apenas manifestações orofaciais da doença podem estar presentes sem anormalidades dos membros; assim, a análise genética é freqüentemente necessária para reforçar o diagnóstico.
SFA é causada por uma mutação do gene MYH3 da cadeia pesada da miosina embrionária, que está presente no braço curto do cromossomo 17. A proteína MYH3 ajuda na produção das células musculares esqueléticas, o que é vital para o desenvolvimento normal dos músculos antes do nascimento. A expressão da MYH3 tem sido vista como desregulada no músculo esquelético ao aproximar-se do fim da gestação em humanos, sugerindo que as contraturas não são progressivas após o nascimento e não influenciarão a função contrátil pós-natal. Entretanto, um estudo mais recente mostrou resultados conflitantes. A análise genética da nossa paciente revelou a mutação mais comum encontrada no FSS que é a mutação heterozigótica missense c.2015G>A (p.Arg672His), que responde por cerca de 45% das mutações MYH3 em FSS.
Um estudo de correlação genótipo-fenótipo revelou que, usando um sistema de pontuação de gravidade (variando de 0 a 37) que leva em conta os achados físicos dos membros superiores e inferiores e da face, bem como a história natural do DA , o p.A mutação Thr178Ile dá o fenótipo mais severo e a mutação p.Arg672Cys o fenótipo menos severo, enquanto que a mutação p.Arg672H apresenta uma gravidade intermediária. Juntas, estas 3 mutações representam mais de 90% das mutações MYH3 em FSS . Beck et al. descobriram que os escores de gravidade dos pacientes com a mutação do p.Arg672His variavam de 4 a 15, com média de 9,2. A maior parte da variabilidade clínica parece estar nas características dos membros inferiores .
Mutações podem ocorrer esporadicamente em cada primeiro caso de IEEF em uma família – como em nosso caso ou podem ser transmitidas de uma geração para outra como um traço autossômico dominante com 50% de chance de passá-lo para a prole. Ocorrências de FSS em irmãos com pais normais (mas sem confirmação molecular) sugerem um padrão autossômico recessivo e, com 2 irmãos afetados, a herança recessiva ligada ao X também tem sido relatada. Recentemente, tem sido observado mosaicismo em um pai fenotípico normal de uma menina com IEEF. Como já sugerido por Stevenson et al. , estes casos poderiam muito bem ter sido devidos ao mosaicismo parental. As mutações do MYH3 não são exclusivas do IEEF isoladamente. Estas também foram encontradas na SHS (DA2B) e na síndrome de pterígio múltiplo (DA8) e muito recentemente na síndrome de sinostose espondilarpotársica autossômica dominante .
Obviamente, o manejo de uma desordem tão complexa como o SSF requer uma abordagem multidisciplinar, a partir do nascimento. Devido às manifestações orofaciais características como microstomia (beiço), microglossia e micrognatia, muitos recém-nascidos com IEEF experimentam dificuldades de alimentação devido à incapacidade de formar um selo apertado ao redor do mamilo. O aleitamento materno exclusivo raramente funciona; por isso, alternativas como a utilização de mamilos especializados, tubos orogástricos ou nasogástricos, tubos de gastrostomia ou a expressão do leite materno e a alimentação do bebé com um pequeno recipiente ou colher foram utilizadas durante os primeiros meses de vida ou mesmo durante mais tempo. Independentemente do método utilizado, a commissurotomia tem demonstrado uma melhoria na capacidade de mamar. A comissurotomia bilateral seguida do uso de um retractor de comissura oral dinâmico personalizado pelo paciente tem sido eficaz no tratamento da microstomia e na prevenção da recidiva devido à contractura cicatricial que ocorre meses após a intervenção cirúrgica .
As contraturas de membros dentais devem ser tratadas com fisioterapia precoce onde técnicas manipulativas como o método de Ponseti podem ser usadas para talipes equinovaros. Em caso de intervenção precoce refratária, a correção cirúrgica também pode ser empregada. Ao contrário dos talipes equinovaros, o talo vertical raramente responde ao alongamento e fundição sozinhos; entretanto, uma combinação de manipulações em série precoce e fundição seguida de correção cirúrgica limitada por tenotomia e fios k tem se mostrado bem sucedida .
Patientes com IEEF requerem numerosas internações hospitalares e cirurgias ao longo da vida com média de 17 e 10,3 por indivíduo, respectivamente . O objetivo dessas cirurgias é tentar corrigir as manifestações fenotípicas. Algumas dessas cirurgias são mais efetivamente realizadas em determinados grupos etários, por exemplo, a comissurotomia deve ser feita mais cedo para superar dificuldades de alimentação e atrasos na fala, enquanto os procedimentos cirúrgicos corretivos de membros podem ser feitos mais tarde, uma vez que o tratamento conservador tenha falhado. Portanto, o aconselhamento dos pais/guardiões sobre todas essas questões de manejo é de suma importância.
Numerosas complicações podem ocorrer durante a cirurgia em pacientes com IEEF. A mais comum é a entubação difícil, secundária à microstomia, palato arqueado alto e micrognatia que não melhora com bloqueio neuromuscular ou anestesia geral. A utilização de uma via aérea com máscara laríngea para procedimentos curtos e broncoscopia com fibras ópticas tem sido bem sucedida no difícil manejo das vias aéreas destes pacientes. Outra complicação observada várias vezes em pacientes com SSF é a hipertermia maligna com frequência de 16%, conforme relatado por Stevenson et al. . Ela normalmente se desenvolve com o uso de anestésicos voláteis, por exemplo, na indução de halotano com ou sem o uso de relaxantes musculares como a succinilcolina. É uma condição na qual os músculos entram num estado hipermetabólico resultando em temperatura elevada como consequência da produção de calor, aumento da frequência cardíaca, respiração acidótica, rigidez muscular e rabdomiólise que pode levar a lesão renal aguda e eventualmente a disfunção de múltiplos órgãos e morte, se não for tratada de forma agressiva. Assim, quando a cirurgia é considerada, anestésicos voláteis e relaxantes musculares despolarizantes devem ser evitados e deve ser feita em instalações orientadas para lidar com essas complicações, caso elas surjam.
Em conclusão, o SSF é um tipo de DA raro mas reconhecível, geralmente grave, autossômico dominante, devido a mutações no gene MYH3. Descrevemos o primeiro paciente com SSF da África subsaariana, no qual foi encontrada uma mutação do gene MYH3. Os pacientes com IEEF devem ser avaliados e tratados desde o nascimento por profissionais de saúde de múltiplas áreas da medicina, incluindo pediatras, dentistas, anestesistas, cirurgiões ortopédicos e craniofaciais, fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais, a fim de avaliar a gravidade da sua apresentação fenotípica e criar um plano de gestão personalizado adequado.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse em relação à publicação deste trabalho.
Agradecimentos
Os autores agradecem a participação da família e o consentimento informado para a análise do DNA e publicação deste relato de caso. Eles também gostariam de agradecer ao Kilimanjaro Christian Medical Center por lhes permitir trabalhar de perto com seu paciente e por revelar todos os documentos necessários incluídos no arquivo do caso. Finalmente, os autores gostariam de agradecer ao Genome Diagnostics Nijmegen do Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holanda, por ajudá-los a alcançar um diagnóstico definitivo sem nenhum custo adicional.