Avisos

Incluído como parte da seção de PRECAUÇÕES.

PRECAUÇÕES

Ataques laríngeos

Dado o potencial de obstrução das vias aéreas durante ataques agudos da laringe, os pacientes devem ser aconselhados a procurar atenção médica em uma unidade de saúde apropriada imediatamente, além do tratamento com FIRAZYR.

Informações de Aconselhamento a Pacientes

Veja a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (INFORMAÇÕES PATIENTES e Instruções de Uso).

Informação para pacientes

As pacientes podem auto-administrar o FIRAZYR após o reconhecimento de um ataque de HAE após treinamento sob a orientação de um profissional de saúde.

As pacientes com sintomas laríngeos devem procurar atenção médica imediatamente em uma instituição de saúde apropriada após a administração do FIRAZYR.

Reações no local de injeção são relatadas na maioria dos pacientes após a administração do FIRAZYR. Outras reacções adversas relatadas após a administração de FIRAZYR incluem pirexia, aumento de transaminases, tonturas e erupções cutâneas .

Tonturas, sonolência e tonturas foram relatadas após o uso de FIRAZYR. Os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou usar máquinas se sentirem cansaço ou tonturas.

Toxicologia não-clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Incapacidade de fertilidade

Estudos de dois anos foram realizados em ratos CD1 e ratos Wistar para avaliar o potencial carcinogênico do FIRAZYR. Não foram observadas evidências de tumorigenicidade em camundongos e ratos em doses subcutâneas icatibantes de até 15 mg/kg/dia (duas vezes por semana) e 6 mg/kg/dia (diariamente), respectivamente (aproximadamente 10 e 6 vezes maiores que o MRHD na base de AUC, respectivamente).

Icatibante testado negativo para genotoxicidade no teste in vitro de mutação reversa bacteriana Ames, teste in vitro de aberração cromossômica da medula óssea do hamster chinês e teste in vivo de micronúcleo em camundongos.

A administração subcutânea diária de icatibante a ratos e cães causou atrofia/degeneração ovariana, uterina e testicular e efeitos adversos nas glândulas mamárias e da próstata. Em ratos, a atrofia testicular, redução da secreção glandular da próstata, diminuição dos níveis de testosterona e corpos lúteos degenerados ocorreram em doses maiores ou iguais a 3 mg/kg (aproximadamente 5 vezes maior que o MRHD em homens e 2 vezes maior que o MRHD em fêmeas com base na AUC) e uma diminuição no desenvolvimento dos folículos ovarianos, A masculinização da glândula mamária e a atrofia uterina ocorreram em doses maiores ou iguais a 10 mg/kg  (aproximadamente 6 vezes maior que MRHD em fêmeas com base na AUC). Em cães, a contagem reduzida de espermatozóides e a atrofia uterina ocorreram em doses maiores ou iguais a 1 mg/kg (aproximadamente 2 vezes maior que o MRHD na base de AUC). Atrofia dos testículos e próstata com diminuição dos níveis de testosterona, diminuição do tamanho dos ovários e diminuição do número de folículos em desenvolvimento ocorreu na dose de 10 mg/kg (aproximadamente 30 vezes maior que o MRHD em machos e 15 vezes maior que o MRHD em fêmeas com base na AUC).

Em contraste com os efeitos da administração diária de icatibant, a toxicidade para o ovário, útero, testículo, glândula mamária e próstata não ocorreu em cães tratados duas vezes por semana durante 9 meses. As exposições AUC de uma dose de 3 mg/kg nesses cães foram 5 e 3 vezes as exposições MRHD em homens e mulheres, respectivamente. A contagem de esperma e a testosterona não foram afetadas durante o curso do estudo em cães machos dosados duas vezes por semana.

Estudos de reprodução em ratos e ratos machos com administração diária de icatibant não encontraram efeitos na fertilidade ou desempenho reprodutivo com doses intravenosas de até 81 mg/kg (aproximadamente 5 vezes maior que o MRHD na base de mg/m²) ou doses subcutâneas de até 10 mg/kg (aproximadamente 11 vezes maior que o MRHD na base de AUC), respectivamente.

Utilizar em populações específicas

Pregnância

Resumo do risco

Dados disponíveis na literatura publicada e na base de dados de farmacovigilância com uso de Firazyr (icatibant) em gestantes não identificaram risco associado a drogas de defeitos congênitos maiores, aborto espontâneo ou desfechos maternos ou fetais adversos. Em estudos de reprodução animal, o icatibant, administrado por via subcutânea durante o período de organogênese, não causou anormalidades estruturais em ratos ou coelhos; entretanto, foram observados nascimentos prematuros e abortos em coelhos em doses aproximadamente 0,025 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) e superiores. Diminuição da sobrevida embrionária foi observada em coelhos em uma dose subcutânea que foi 13 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD). Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, observou-se atraso no parto em doses subcutâneas 0,5 vezes a MRHD e superiores, o que resultou em mortes de matrizes em doses 2 vezes a MRHD e superiores. Mortes fetais e mortes prematuras de filhotes foram observadas com doses 2 vezes o MRHD (ver Dados).

O risco de fundo estimado de defeitos congênitos maiores e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gravidezes têm um risco de fundo de defeito de nascença, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Dados

Dados Anuais

Num estudo de desenvolvimento embrionáriofetal com ratos que receberam icatibant dos 7 aos 18 dias de gestação, não houve evidência de qualquer anormalidade estrutural relacionada ao tratamento ou efeitos na sobrevivência embrionária com doses maternas até 2,7 vezes o MRHD (em uma base mg/m² com doses subcutâneas maternas de até 25 mg/kg/dia). Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce com ratos, o icatibante aumentou a perda pré-implantatória em uma dose que foi 7 vezes o MRHD (em uma base AUC em uma dose materna de 10 mg/kg/dia).

Em um estudo de desenvolvimento embrionáriofetal com coelhos que receberam icatibant dos 7 aos 18 dias de gestação, as taxas de nascimento prematuro e aborto aumentaram em doses aproximadamente 0,025 vezes o MRHD e superiores (em uma base mg/m² em doses subcutâneas maternas de 0,1 mg/kg e superiores). O tratamento com Icatibant resultou em diminuição do total de implantações e do número total de fetos vivos, bem como em aumento da perda pré-implantação relacionada à dosagem, em uma dose que foi 13 vezes superior ao MRHD (em uma base AUC com uma dose subcutânea materna de 10 mg/kg/dia). Não houve evidência de qualquer anormalidade estrutural relacionada ao tratamento com doses maternas até 13 vezes o MRHD (em base AUC com doses subcutâneas maternas de até 10 mg/kg/dia).

Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal no rato, as mães receberam icatibant por via subcutânea nas doses de 1, 3, e 10 mg/kg/dia desde o 6º dia de gestação até ao 20º dia de pós-parto (PPD). O parto retardado foi observado em doses 0,5 vezes o MRHD e superiores (em base AUC com doses subcutâneas maternas de 1 mg/kg/dia e superiores), o que resultou em mortes de mães em doses 2 vezes o MRHD e superiores (em base AUC com doses subcutâneas maternas de 3 mg/kg/dia e superiores). Mortes fetais e aumento de mortes de filhotes por PPD 4 foram observadas com doses 2 vezes superiores ao MRHD (em uma AUC com dose subcutânea materna de 3 mg/kg/dia e maiores). Também se observaram 7 vezes o MRHD (em um AUC com uma dose materna de 10 mg/kg/dia e maior). Icatibant e o metabolito M2 foram encontrados no leite materno após a administração subcutânea de icatibant. A dose sem efeito para filhotes F1 foi identificada em uma dose 0,5 vezes o MRHD (em base AUC com uma dose subcutânea materna de 1 mg/kg/dia). A dose sem efeito não foi identificada para toxicidade materna de F0.

Lactação

Resumo de risco

Não há dados sobre a presença de icatibant no leite humano, os efeitos sobre o lactente amamentado, ou os efeitos sobre a produção de leite. Icatibant e o metabolito M2 foram encontrados no leite de rato após a administração subcutânea do icatibant (ver Dados). Quando uma droga está presente no leite animal, é provável que a droga esteja presente no leite humano. Entretanto, a absorção sistêmica do icatibant em bebês não é esperada após a exposição oral através do leite materno. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de FIRAZYR e quaisquer potenciais efeitos adversos na criança amamentada pelo FIRAZYR ou pela condição materna subjacente.

Data

Animal Data

Icatibant é excretado no leite de ratos lactantes em concentrações que às vezes excedem ligeiramente as medidas no plasma materno.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Dados sobre a toxicidade juvenil

A administração diária subcutânea de icatibant a ratos jovens durante o período de desenvolvimento juvenil (dias pós-natais 22-70) retardou a maturação sexual dos tecidos reprodutivos masculinos (atrofia dos testículos e epidídimos) em exposições que se aproximaram de um terço ou mais do MRHD em uma base mg/m². A fertilidade e o desempenho reprodutivo comprometidos também foram observados em ratos machos ao final do período de tratamento pós-natal, em exposições próximas ao MRHD ou maiores, em base de mg/m². Não foram observados efeitos nas fêmeas em exposições próximas a 3 vezes o MRHD em uma base de mg/m². Os achados teciduais observados em machos foram consistentes com aqueles observados em ratos e cães sexualmente maduros e são atribuídos ao antagonismo do receptor de bradicinina B2 e aos efeitos subsequentes sobre as gonadotropinas. Os efeitos observados podem ser uma consequência da administração diária de icatibant. A toxicidade ao testículo não ocorreu em cães tratados duas vezes por semana durante 9 meses .

Utilização geriátrica

Estudos clínicos de FIRAZYR não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. É provável que pacientes mais velhos tenham uma maior exposição sistêmica ao FIRAZYR em comparação com pacientes mais jovens (18-45 anos). Como outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças na eficácia e segurança entre pacientes idosos e jovens, nenhum ajuste de dose é recomendado.

Imparidade hepática

FIRAZYR foi estudado em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (escores de Pugh infantil de 5 a 8). Nenhuma alteração na exposição sistêmica é notada nessas populações de pacientes. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento hepático .

Imparidade renal

Embora não tenha sido realizado um estudo formal de comprometimento renal, 10 dos 37 pacientes tratados com FIRAZYR tinham síndrome hepatorrenal com taxa de filtração glomerular (TFG) abaixo de 60 mL/min. O FIRAZYR é liberado não-renalmente e, portanto, não se espera que mostre qualquer alteração na exposição sistêmica em pacientes com função renal comprometida. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento renal .