FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

DUAVEE pares de estrogênios conjugados com bazedoxifeno. Estrogênios conjugados e função do bazedoxifeno por ligação e ativação dos receptores de estrogênio (ER) α e β, que variam em proporção de tecido para tecido. Os estrogênios conjugados são compostos de múltiplos estrogênios e são agonistas do ER- α e β. O bazedoxifeno é um agonista/antagonista de estrogênio que atua como agonista em alguns tecidos sensíveis ao estrogênio e antagonista em outros (por exemplo, útero). A combinação de estrogênios conjugados com o bazedoxifeno produz um efeito composto que é específico para cada tecido alvo. O componente bazedoxifeno reduz o risco de hiperplasia endometrial que pode ocorrer com o componente estrogênios conjugados.

Estudos farmacodinâmicos não foram conduzidos com DUAVEE.

Farmacocinética

Absorção

Administração de doses múltiplas de estrogênios conjugados 0.45 mg/bazedoxifeno 20 mg para mulheres saudáveis que foram naturalmente pós-menopausadas ou que foram submetidas a ooforectomia bilateral, os parâmetros farmacocinéticos médios em estado estacionário no 10º dia para estrogênios conjugados (linha de base ajustada para estrônio total) e bazedoxifeno estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: Média ± Parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário (n=24)

	C max (ng/mL)	Tmax (hr)	AUCss (nghr/mL)
Estrona Total Ajustada à Baselina	2.6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
Bazedoxifene	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2.1	71 ± 34

Resultados de estudos de monoterapia com estrogênios conjugados ou componentes bazedoxifeno de DUAVEE, são anotados abaixo:

Estrogênios conjugados são solúveis em água e são bem absorvidos do trato gastrointestinal após a liberação da formulação do medicamento.

Bazedoxifeno exibe um aumento linear nas concentrações plasmáticas para doses únicas de 0,5 mg até 120 mg e múltiplas doses diárias de 1 mg até 80 mg. A biodisponibilidade absoluta do bazedoxifeno é de aproximadamente 6%.

Food Effect

Em um estudo de dose única, cruzado em 23 mulheres na pós-menopausa que receberam estrogénios conjugados 0,625 mg/bazedoxifeno 20 mg com uma refeição rica em gordura/altas calorias, os alimentos aumentaram a AUC0-inf do bazedoxifeno em 25%. A Cmax do bazedoxifeno não foi alterada.

Distribuição

A distribuição de estrogênios conjugados e bazedoxifeno após a administração de DUAVEE não foi estudada.

Resultados de estudos de monoterapia com estrogênios conjugados ou bazedoxifeno, componentes do DUAVEE, são observados abaixo:

A distribuição de estrogênios exógenos é semelhante à dos estrogênios endógenos. Os estrogênios são amplamente distribuídos no corpo e são geralmente encontrados em concentrações mais elevadas nos órgãos-alvo do hormônio sexual. Os estrogénios circulam no sangue em grande parte ligados à globulina (SHBG) e à albumina.

A administração de 3 mg de bazedoxifeno por via intravenosa (IV), o volume de distribuição é de 14,7 ± 3,9 L/kg. O bazedoxifeno é altamente ligado (98%-99%) às proteínas plasmáticas in vitro, mas não se liga à SHBG.

Metabolismo

A disposição metabólica dos estrogénios conjugados e do bazedoxifeno, após administração de DUAVEE, não foi estudada.

Resultados de estudos de monoterapia com estrogênios conjugados ou bazedoxifeno, componentes do DUAVEE, são observados abaixo:

Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogênios endógenos. Os estrogênios circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. 17-β estradiol é convertido reversivelmente em estrona, e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o principal metabolito urinário. Em mulheres pós-menopausadas, uma proporção significativa dos estrogênios circulantes existe como conjugados sulfato, especialmente sulfato de estrônio, que serve como reservatório circulante para a formação de estrogênios mais ativos.

A disposição metabólica do bazedoxifeno foi determinada após a administração oral de 20 mg de bazedoxifeno marcado com radiol. O bazedoxifeno é extensivamente metabolizado em mulheres. A glucuronidação é a principal via metabólica. Pouco ou nenhum citocromo P450 – o metabolismo mediado é evidente. O bazedoxifeno 5-glucuronida é o principal metabolito circulante. As concentrações deste glucuronida são aproximadamente 10 vezes maiores que as do medicamento inalterado no plasma.

Excreção

Após a administração de uma dose única de estrogênio conjugado/bazedoxifeno, o estrônio total ajustado à baselina (representando estrogênios conjugados) é eliminado com uma meia-vida de aproximadamente 17 horas. O bazedoxifeno é eliminado com uma meia-vida de aproximadamente 30 horas. As concentrações em estado estacionário são alcançadas até a segunda semana de administração uma vez por dia.

Resultados de estudos de monoterapia com estrogênios conjugados ou bazedoxifeno, componentes do DUAVEE, são observados abaixo:

Os componentes dos estrogênios conjugados, 17β-estradiol, estrone e estriol são excretados na urina, juntamente com glucuronida e sulfato conjugado.

A depuração do bazedoxifeno é de 0,4 ± 0,1 L/h/kg com base na administração intravenosa. A principal via de excreção após a administração oral de 20 mg de bazedoxifeno marcado com radiol é via excreção biliar, seguida de eliminação nas fezes (~85%), com < 1% da dose radioativa eliminada na urina. Com base nesses resultados, espera-se que o bazedoxifeno seja submetido à reciclagem enterohepática do intestino de volta à circulação sistêmica, portanto, algumas drogas podem potencialmente interferir no processo de reciclagem do bazedoxifeno no intestino por vários mecanismos resultando em uma diminuição da sua exposição sistêmica.

Utilizar em populações específicas

Pediatria

A farmacocinética dos comprimidos conjugados de estrogênio/bazedoxifeno não foi avaliada em uma população pediátrica .

Geriatria

O efeito da idade na farmacocinética dos estrogênios conjugados/bazedoxifeno em comprimidos não foi avaliado .

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com estrogênios conjugados em populações específicas, incluindo mulheres acima de 75 anos.

A farmacocinética de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno, foi avaliada em mulheres na pós-menopausa. Em média, em comparação com mulheres de 51 a 64 anos (n=8), mulheres de 65 a 74 anos (n=8) mostraram um aumento de 1,5 vezes na CUA, e mulheres ≥ 75 anos (n=8) mostraram um aumento de 2,6 vezes na CUA.

Imparidade renal

A farmacocinética dos estrogênios conjugados/bazedoxifeno em comprimidos não foi avaliada em mulheres com comprometimento renal .

Imparidade hepática

A farmacocinética dos estrogénios conjugados/bazedoxifeno em comprimidos não foi avaliada em mulheres com insuficiência hepática .

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com estrogênios conjugados em populações específicas, incluindo mulheres com comprometimento hepático.

Uma dose única de bazedoxifeno 20 mg foi administrada a mulheres em jejum, saudáveis (N=18) e com comprometimento hepático pós-menopausa. Em seis pacientes com deficiência hepática leve (Child Pugh Classe A), Cmax e AUC de bazedoxifeno aumentaram 67% e 143%, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. Em seis pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh Classe B), Cmax e AUC de bazedoxifeno aumentaram 32% e 109%, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. Em seis pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh Classe C), Cmax e AUC de bazedoxifeno aumentaram 20% e 268%, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A meia-vida foi prolongada de 32 para 50 horas em pacientes com grave comprometimento hepático, em comparação com indivíduos saudáveis.

Body Mass Index

Em um estudo clínico, uma dose única de DUAVEE (estrogênios conjugados 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg) foi administrada a 12 mulheres obesas e 12 não obesas na pós-menopausa. Em indivíduos obesos, a exposição sistêmica (AUC0-72) do estrone total foi 2% menor e as exposições sistêmicas (AUC0-inf) do equilina total e do bazedoxifeno foram 32% e 13% menores, respectivamente, em comparação com indivíduos não-obesos.

Interações Drogas

Efeito de Drogas Co-Administradas na Farmacocinética de Estrogênios Conjugados/Bazedoxifeno

Em um estudo de interação droga-droga, itraconazol 200 mg, um inibidor forte de CYP3A4, foi administrado ao pequeno-almoço a 24 mulheres na pós-menopausa durante 4 dias, seguido de uma quinta dose de itraconazol 200 mg com pequeno-almoço e DUAVEE no dia 5 (3 horas após o itraconazol). O Itraconazol 200 mg foi continuado por mais 2 dias após a coadministração de Itraconazol 200 mg e DUAVEE. Após a coadministração de DUAVEE e itraconazol, o crómio Cmax total ajustado à baselina e AUC0-72 aumentou 9% e 9%, respectivamente, o equilin Cmax total e AUC0-72 aumentou 11% e 5%, respectivamente, e o bazedoxifeno Cmax e AUC0-inf aumentou 11% e 40%, respectivamente, em relação aos indivíduos tratados apenas com DUAVEE.

Efeito de drogas co-ministradas na farmacocinética do bazedoxifeno

Estrogênios conjugados

Estrogênios conjugados 0,625 mg foram administrados sozinhos por 6 dias consecutivos antes da coadministração de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno e estrogênios conjugados 0,625 mg em trinta mulheres na pós-menopausa. Os estrogênios conjugados 0,625 mg foram mantidos por mais 2 dias após a co-administração de bazedoxifeno e estrogênios conjugados. O Cmax de bazedoxifeno aumentou 3% e a AUC de bazedoxifeno diminuiu 6%.

Ibuprofeno

Uma dose única de ibuprofeno 600 mg foi administrada com uma cápsula de bazedoxifeno 20 mg em doze mulheres na pós-menopausa após um jejum de uma noite. A co-administração de ibuprofeno e bazedoxifeno aumentou Cmax e AUC de bazedoxifeno em 18% e 7%, respectivamente.

Atorvastatina

Atorvastatina 20 mg foi administrada uma vez com bazedoxifeno 40 mg em trinta mulheres na pós-menopausa. A co-administração de atorvastatina e bazedoxifeno diminuiu a Cmax do bazedoxifeno em 3% e aumentou a AUC do bazedoxifeno em 6%.

Azitromicina

Azitromicina 500 mg foi administrada uma vez por dia durante 8 dias consecutivos em trinta mulheres na pós-menopausa. A azitromicina 500 mg e um comprimido de bazedoxifeno 40 mg foram co-administrados no dia 9. A administração de azitromicina 250 mg uma vez por dia continuou nos dias 10 a 13. A co-administração de azitromicina e bazedoxifeno aumentou a Cmax de bazedoxifeno em 6% e diminuiu a AUC de bazedoxifeno em 15%.

Alumínio e Hidróxido de Magnésio

Foi administrada uma dose única de 460 mg de hidróxido de alumínio e 400 mg de hidróxido de magnésio com um comprimido de bazedoxifeno 40 mg em trinta mulheres na pós-menopausa após um jejum nocturno. A coadministração de hidróxido de alumínio/magnésio e bazedoxifeno diminuiu o Cmax do bazedoxifeno em 8% e aumentou a AUC do bazedoxifeno em 7%.

Efeito do bazedoxifeno na farmacocinética de drogas co-administradas

Estrogênios conjugados

Bazedoxifeno 20 mg foi administrado sozinho por 8 dias consecutivos antes da co-administração de uma dose única de estrogênios conjugados 0,625 mg e bazedoxifeno 20 mg em vinte e seis mulheres na pós-menopausa. O bazedoxifeno 20 mg foi continuado por mais 2 dias após a co-administração de bazedoxifeno e estrogênios conjugados. O Cmax e a AUC de estrônio não conjugado aumentaram em 11% e 3%, respectivamente. A Cmax e a AUC de equilina não conjugada aumentaram 17% e 14%, respectivamente.

Ibuprofeno

Uma dose única de cápsula de 20 mg de bazedoxifeno foi administrada com uma dose única de ibuprofeno 600 mg em doze mulheres em jejum, pós-menopausa. A co-administração de bazedoxifeno e ibuprofeno aumentou a Cmax do ibuprofeno em 6%. A AUC do ibuprofeno ficou inalterada.

Atorvastatina

Bazedoxifeno 40 mg foi administrado por 8 dias consecutivos antes da co-administração do bazedoxifeno 40 mg e atorvastatina 20 mg. A co-administração de bazedoxifeno e atorvastatina diminuiu a Cmax de atorvastatina em 14%. A AUC de atorvastatina permaneceu inalterada. A Cmax e a CUA de atorvastatina 2-OH foram reduzidas em 18% e 8%, respectivamente.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Em um estudo de 12 meses em ratos ovariectomizados, a co-administração de estrogênios conjugados (2.5 mg/kg/dia) e bazedoxifeno (0,1, 0,3, ou 1 mg/kg/dia) preveniu a perda de massa óssea na coluna vertebral, fêmur e tíbia com manutenção concomitante dos parâmetros de resistência biomecânica.

Estudos Clínicos

Tratamento de Sintomas Vasomotores Moderados a Graves Associados à Menopausa em Mulheres com Útero

A segurança e eficácia do DUAVEE como tratamento para sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa foi estabelecida em um estudo randomizado de 12 semanas, duplo-cego, placebocontrolado (Estudo 3). O estudo 3 matriculou um total de 318 mulheres, entre 42 e 64 anos (média de idade de 53 anos), que tiveram pelo menos 7 fluxos quentes moderados a severos por dia ou pelo menos 50 por semana na linha de base. O número médio de anos desde a menopausa foi de 4,5 anos, com todas as mulheres submetidas à menopausa natural. Um total de 127 mulheres foram designadas para DUAVEE e 63 mulheres foram designadas para placebo.

No Estudo 3, DUAVEE reduziu significativamente o número e a severidade dos fluxos quentes moderados a severos, conforme medido pelo escore de severidade diário, comparado com placebo nas Semanas 4 e 12. A mudança da linha de base no número e gravidade dos fluxos quentes moderados para severos observados e a diferença do placebo no Estudo 3 são mostradas na Tabela 3.

Tabela 3: Mudança média ajustada da linha de base na freqüência média diária e severidade dos fluxos quentes (Estudo 3)

	Frequência		Severidade
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63	122	63
>Baseline	10.3	10.5	2.3	2,3
Semana 4
Mudança de comportamento1	-5,9	-2,8	-0.6	-0.1
Diferença de tratamento2	-3.1 (-4.4, -1.7)*	–1395>	-0.5 (-0.7, -0.3)*	–1395>
Semana 12
>Mudança de comportamento1	-7.6	-4.9	-0.9	-0.9	-0.3
Diferença de tratamento2	-2,7 (-3,8, -1,6)*	—	-0,6 (-0,9, -0,4)*	–1395>
*p<0.001 1 Alteração da linha de base usando o modelo ANCOVA 2 Com base na análise de dados brutos usando o modelo ANCOVA: Diferença= Tratamento + Linha de base + Local

Prevenção da osteoporose pós-menopausa em mulheres com útero

A segurança e eficácia do DUAVEE para a prevenção da osteoporose pós-menopausa foi demonstrada nos Estudos 1 e 2.

Estudo 1 foi um estudo de 24 meses, duplo-cego, randomizado, placebo- e ativo-controlado avaliando a segurança e eficácia de múltiplas combinações de estrogênio conjugado/bazedoxifeno (incluindo estrogênio conjugado 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg) comparado ao placebo. O ponto final primário do estudo foi a incidência de hiperplasia endometrial no Ano 1. A alteração da densidade mineral óssea na coluna lombar no Ano 2 foi o principal desfecho secundário, avaliado em dois subconjuntos de pacientes (Sub-estudo I e Sub-estudo II). Os pacientes inscritos no Sub-estudo I tinham que ter mais de 5 anos pós-menopausa, ter uma pontuação em T na coluna lombar ou total de -1 a -2,5, e ter pelo menos um fator de risco adicional para osteoporose (por exemplo, raça caucasiana, histórico familiar de osteoporose, menopausa precoce, quadro fino/pequeno, estilo de vida inativo, abuso de tabaco). Os inscritos no Subestudo II tinham de ter 1-5 anos de pós-menopausa com pelo menos um factor de risco adicional para a osteoporose. Um total de 3.397 mulheres de 40-75 anos (idade média de 56 anos) foram matriculadas no estudo geral. O subestudo I matriculou um total de 1.454 mulheres (182 mulheres recebendo DUAVEE) com pontuação média em T de -1,43 e -1,52 nos grupos DUAVEE e placebo, respectivamente. O subestudo II matriculou um total de 861 mulheres (com 111 mulheres recebendo DUAVEE) com pontuação média de linha de base T de -0,81 e -0,94 nos grupos DUAVEE e placebo, respectivamente. As mulheres também tomaram cálcio (600-1200 mg) e vitamina D (200-400 UI) diariamente.

Nestes sub-estudos, o tratamento com DUAVEE aumentou significativamente a densidade mineral óssea da coluna lombar (BMD) aos 24 meses em comparação com placebo nos dois grupos de mulheres na pós-menopausa (Tabela 4).

Tabela 4: Resultados da densidade mineral óssea da coluna lombar aos 24 meses (Estudo 1)

	DUAVEE	Placebo
Entre 1 e 5 anos Pós-menopausa
N	95	95
>% Mudança média	1.72	-1.90
Diferença de Placebo (95% I.C.)	3,62 (2,64, 4,60)*
Mais de 5 Anos Pós-Menopausa
N	155	151
>% Mudança Média	1.64	-1.47
Diferença de Placebo (95% C.I.)	3.11 (2.29, 3.93)*	–
* Valor p < 0,001 ** Alterações médias ajustadas, intervalos de confiança e valores p baseados em um modelo ANCOVA com tratamento e região (EUA ou não EUA) como fatores e valor basal de BMD e anos desde a menopausa como covariantes usando a intenção modificada de tratar a população com a última observação levada adiante. O Estudo 1 exclui os sujeitos com documentação de origem ausente.

No Estudo 1, o tratamento com DUAVEE também aumentou significativamente a DMO total do quadril. A diferença de tratamento (ou diferença em relação ao placebo) na DMO total do quadril aos 24 meses foi de 1,96% (DUAVEE menos placebo) em mulheres que haviam sido submetidas à pós-menopausa entre 1 e 5 anos e 1,73% (DUAVEE menos placebo) em mulheres que haviam sido submetidas à pós-menopausa por mais de 5 anos.

Estudo 2 foi um estudo de 12 meses, duplo-cego, randomizado, placebo- e ativo-controlado. O desfecho primário foi a incidência de hiperplasia endometrial aos 12 meses. A prevenção da osteoporose foi avaliada em um subestudo que matriculou mulheres (n=590) com menos de 5 anos de pós-menopausa (média de 2,5 anos). A média de pontuação em T no subestudo foi de -0,91 no grupo DUAVEE e de -0,95 no grupo placebo. A média de idade das mulheres (n=135) com DUAVEE foi de 53 anos (variação de 46-60 anos). As mulheres também tomavam cálcio (600 mg) e vitamina D (400 UI) diariamente.

No estudo 2, o tratamento com DUAVEE aumentou significativamente a média da coluna lombar BMD (diferença de tratamento, 1,51%), aos 12 meses, em comparação com placebo em mulheres que haviam sido submetidas à pós-menopausa entre 1 e 5 anos. O tratamento com DUAVEE também aumentou a DMM total do quadril. A diferença de tratamento na DMO total do quadril aos 12 meses foi de 1,21%.

Efeitos sobre o endométrio

Efeitos do DUAVEE sobre a hiperplasia endometrial e malignidade endometrial foram avaliados nos Estudos 1 e 2. A população avaliada de Eficácia incluiu pacientes que haviam tomado pelo menos uma dose de DUAVEE, tinham biópsias endometriais basais e pós-base, ou haviam sido diagnosticados com hiperplasia. Pela biópsia endometrial, a incidência de hiperplasia endometrial ou malignidade para DUAVEE estava abaixo de 1% em ambos os estudos (ver Tabela 5).

Tabela 5: Incidência de Hiperplasia Endometrial ou Malignidade nos Meses 12 e 24

>

Grupo de Tratamento	Mês	STUDY 1*		STUDY 2*
		% (n/N)	1 – Lado 95% UL	% (n/N)	1 – Lado 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—-1395>	–1395>
UL = Limite superior * = Eficácia da população avaliada

Efeitos sobre sangramento e manchas uterinas

Sangramento ou manchas uterinas foram avaliados em dois estudos clínicos (Estudos 1 e 2) por diário. No Estudo 1, a amenorréia acumulada no Ano 1 foi de 83% em mulheres tratadas com DUAVEE e 85% em mulheres que receberam placebo. No Estudo 2, a amenorréia cumulativa no Ano 1 foi de 88% em mulheres tratadas com DUAVEE e 84% em mulheres que receberam placebo.

Women`™s Health Initiative Studies

The WHI inscreveu aproximadamente 11.000 mulheres predominantemente saudáveis na pós-menopausa para avaliar os riscos e benefícios dos estrogênios conjugados orais diários 0,625 mg em comparação com placebo na prevenção de certas doenças crônicas. O desfecho primário foi a incidência de CHD (definida como IM não fatal, IM silenciosa e morte por CHD), com o câncer de mama invasivo como desfecho adverso primário. Um “índice global” incluiu a ocorrência mais precoce de CHD, câncer de mama invasivo, acidente vascular cerebral, EP, câncer colorretal, fratura de quadril ou morte por outra causa. Estes sub-estudos não avaliaram os efeitos dos estrogênios conjugados nos sintomas da menopausa.

O sub-estudo de estrogênio-somente foi interrompido precocemente porque um risco aumentado de acidente vascular cerebral foi observado, e foi considerado que nenhuma outra informação seria obtida em relação aos riscos e benefícios do estrogênio-somente em desfechos primários predeterminados.

Resultados do subestudo de estrogênio isolado, que incluiu 10.739 mulheres (média de 63 anos de idade, faixa de 50 a 79; 75,3% Branco, 15,1% Negro, 6,1% Hispânico, 3,6% Outro), após um seguimento médio de 7,1 anos são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6: Risco Relativo e Absoluto Visto no Subestudo Só de Estrogênio do WHIa

>

Evento	Relative Risk CE vs. Placebo (95% nCIb)	CE n = 5,310	Placebo N = 5,429
		Absoluto Risco por 10.000 Mulheres-anos
Eventos deCHDc	0.95 (0,78-1,16)	54	57
MIc não fatalc	0,91 (0,73-1,14)	40	43
Morte por ECDc	1.01 (0,71-1,43)	16	16
All strokesc	1,33 (1,15-1.68)	45	33
Ischemic strokec	1,55 (1.19-2.01)	38	25
Trombosisc venoso profundo,d	>1.47 (1.06-2.06)	23	15
Embolismo pulmonar,d	1.37 (0.90-2.07)	14	10
Câncer de peito invasivo,d	0.80 (0,62-1,04)	28	34
Câncer colorretal	1,08 (0,75-1,55)	17	16
Fractura do tubo94)	12	19
Fracturas vertebraisc,d	0,64 (0,44-0,93)	11	18
Fracturas do braço/ pulsoc,d	0,58 (0,47-0.72)	35	59
Total fracturesc,d	0,71 (0,64-0,80)	144	197
>Morte por outras causas,f	1,08 (0,88-1.32)	53	50
Overdadeiro mortalityc,d	1.04 (0.88-1.22)	79	75
Índice Global,d	1.04 (0.88-1.22)	79	75
Índice Global,f02 (0.92-1.13)	206	201
a Adaptado de numerosas publicações WHI. As publicações WHI podem ser visualizadas em www.nhlbi.nih.gov/whi. b Intervalos de confiança nominais não ajustados para aparência múltipla e comparações múltiplas. c Os resultados são baseados em dados adjudicados centralmente para um seguimento médio de 7,1 anos. d Não incluídos no “índice global”. e Os resultados são baseados em um seguimento médio de 6,8 anos. f Todas as mortes, exceto de câncer de mama ou colorretal, CHD definitivo ou provável, EP ou doença cerebrovascular. g Um subconjunto dos eventos foi combinado em um “índice global”, definido como a ocorrência mais precoce de eventos CHD, câncer de mama invasivo, acidente vascular cerebral, EP, câncer endometrial, câncer colorretal, fratura de quadril ou morte por outras causas.

os resultados incluídos no WHI “índice global” que atingiram significância estatística, o excesso absoluto de risco por 10.000 mulheres-anos no grupo tratado com EC-alone foi de mais 12 AVC, enquanto a redução absoluta de risco por 10.000 mulheres-anos foi de menos 7 fraturas de quadril. O risco de excesso absoluto de eventos incluídos no “índice global” foi de 5 eventos não significativos por 10.000 mulheres-anos. Não houve diferença entre os grupos em termos de mortalidade por todas as causas.

Não houve diferença geral para eventos primários de CC (IM não fatal, IM silenciosa e morte por CC) e a incidência de câncer de mama invasivo em mulheres que receberam estrogênio conjugado – isolado em comparação com placebo foi relatada nos resultados finais do subestudo de estrogênio isolado, após um seguimento médio de 7.1 ano.

Resultados adjudicados centralmente para eventos de AVC do subestudo de estrogênio isolado, após um seguimento médio de 7,1 anos, não foram relatadas diferenças significativas na distribuição do subtipo ou gravidade do AVC, incluindo AVC fatais, em mulheres que receberam estrogênio conjugado isolado em comparação com placebo. O estrogênio isolado aumentou o risco de acidente vascular cerebral isquêmico, e esse risco excessivo estava presente em todos os subgrupos de mulheres examinadas.

O momento do início da terapia com estrogênio isolado em relação ao início da menopausa pode afetar o perfil geral de risco benefício. O subestudo WHI estrogen-alone, estratificado por idade, mostrou em mulheres de 50 a 59 anos de idade uma tendência não significativa de redução do risco para CHD e mortalidade geral.

Somens-COPY10 Health Initiative Memory Study

O estudo auxiliar de WHIMS estrogênio-sobretudo auxiliar de WHI inscreveu 2.947 mulheres predominantemente saudáveis histerectomizadas pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade (45% tinham 65 a 69 anos de idade, 36% tinham 70 a 74 anos de idade e 19% tinham 75 anos de idade ou mais) para avaliar os efeitos dos estrogênios conjugados diários (0.625 mg)-alone na incidência de demência provável (desfecho primário) comparado ao placebo.

Após um seguimento médio de 5,2 anos, o risco relativo de demência provável para estrogênios conjugados -alone versus placebo foi de 1,49 (IC 95 por cento, 0,83-2,66). O risco absoluto de demência provável para estrogênios conjugados – isolados versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres-ano. A demência provável, conforme definido neste estudo, incluiu a doença de Alzheimer™s (AD), demência vascular (VaD) e tipo misto (com características tanto de AD quanto de VaD). A classificação mais comum de demência provável no grupo de tratamento e no grupo placebo foi AD. Como o estudo auxiliar foi realizado em mulheres de 65 a 79 anos de idade, desconhece-se se estes achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa .