Darunavir (Prezista) é um medicamento anti-retroviral da classe conhecida como inibidores da protease. Os inibidores da protease bloqueiam a actividade da enzima protease do HIV que o HIV usa para quebrar grandes proteínas virais para que novas partículas do HIV possam ser formadas. A inibição dessa ação retarda a replicação do HIV e retarda os danos ao sistema imunológico. Para mais informações sobre como os inibidores de protease funcionam, veja Protease inhibitors in Types of antiretroviral drugs.

Darunavir (anteriormente TMC114) foi desenvolvido pela empresa belga Tibotec e projetado para ser ativo contra o HIV resistente aos inibidores de protease da ‘primeira geração’ da então corrente. Foi originalmente licenciado em 2006 pelo Comitê de Medicamentos para Uso Humano da Agência Européia de Medicamentos (EMA) e pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA para uso em pessoas altamente experientes no tratamento.

Esta recomendação foi baseada em resultados favoráveis do estudo POWER, uma comparação aleatória de darunavir/ritonavir com outros inibidores de protease ritonavir em pessoas com experiência das três classes de antiretrovirais (ARV) disponíveis no momento em que o estudo começou. Os participantes deste estudo tinham níveis relativamente altos de resistência aos inibidores de protease.

Segundo os resultados do estudo TITAN em 2008, no qual o reforço de darunavir mostrou uma clara vantagem em pessoas com menos exposição aos inibidores de protease, a EMA expandiu sua licença para incluir o uso por pessoas com qualquer experiência anterior com ARV.

Em 2008, os EUA aprovaram o uso de darunavir em indivíduos ingênuos com ARV, com base nos dados do estudo ARTEMIS. Darunavir foi aprovado para uso uma vez por dia na primeira linha na Europa em fevereiro de 2009.

Resposta a darunavir não parece variar de acordo com o uso anterior de inibidores de protease. A análise da resistência em estudos clínicos indicou que o HIV precisaria acumular até onze mutações diferentes na enzima protease para se tornar resistente ao darunavir.

Eficácia

Darunavir/ritonavir é recomendado como terceiro agente preferencial para uso em combinação com tenofovir e emtricitabina no tratamento de primeira linha na British HIV Association e nas diretrizes de tratamento dos EUA.

Darunavir foi inicialmente licenciado para pessoas com experiência em tratamento com base nos resultados dos estudos POWER 1 e 2, fase IIb. Nestes estudos, duas doses diferentes de darunavir impulsionado foram comparadas com os efeitos de outros inibidores de protease em pessoas com experiência de tratamento. Após uma análise de 24 semanas, 600mg de darunavir e 100mg de ritonavir foram selecionados como dose ótima e todos os participantes do braço darunavir/ritonavir usaram essa dosagem.

Uso de darunavir foi aprovado com uma dose de darunavir 600mg/ritonavir 100mg. (Clotet) (Lazzarin) Originalmente, o uso de darunavir na UE era limitado a adultos altamente tratados que tinham falhado mais de um regime contendo um inibidor de protease. Em 2008, seu licenciamento foi expandido para incluir qualquer pessoa com experiência em antiretrovirais (ARV).

Em 2008, a US Food and Drug Administration expandiu a indicação de darunavir para incluir seu uso como terapia de primeira linha, dosada uma vez ao dia. O inibidor de protease também recebeu aprovação total para uso duas vezes por dia em todas as pessoas com experiência anterior com ARV. Esta aprovação foi baseada em dados do estudo ARTEMIS.

Nesse estudo, os resultados mostraram que as pessoas aleatorizadas para receber darunavir/ritonavir tiveram uma resposta virológica não-inferior após 48 semanas, em comparação com aquelas aleatorizadas para receber lopinavir/ritonavir (Kaletra). Contudo, aqueles que começaram o tratamento com uma carga viral superior a 100.000 cópias/ml tinham uma probabilidade significativamente maior de alcançar uma carga viral indetectável se recebessem darunavir/ritonavir. (Ortiz)

Darunavir foi licenciado nos EUA para uso em pessoas ingênuas em tratamento, dosados como dois comprimidos de 400mg uma vez por dia com uma dose de 100mg de ritonavir. No final de 2008, a dose única diária de darunavir reforçado foi aprovada nos EUA, doseada em darunavir 800mg/ritonavir 100mg, para um regime de primeira linha.

Darunavir/ritonavir foi comparado com atazanavir/ritonavir, raltegravir e dolutegravir em dois ensaios clínicos em pessoas anteriormente não tratadas.

No estudo ACTG 5257 pessoas tratadas com raltegravir tinham significativamente mais probabilidade de ter carga viral indetectável após 96 semanas quando comparadas com atazanavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir, mas também mais probabilidade de desenvolver resistência após falha virológica.(Lennox)

No estudo FLAMINGO uma proporção significativamente maior de pessoas que receberam dolutegravir mais dois inibidores de transcriptase reversa de nucleósidos (NRTIs) tiveram uma carga viral indetectável após 96 semanas quando comparadas com darunavir/ritonavir (80% vs 68%). A diferença entre os braços foi mais pronunciada em participantes com elevada carga viral basal (> 100.000 cópias/ml) (82% vs 52% de resposta até a semana 96) e em pessoas tomando a espinha dorsal tenofovir/emtricitabina (79% vs 64%). A não resposta virológica ao tratamento (dolutegravir 8%; darunavir/ritonavir 12%) e a não resposta por outras razões (dolutegravir 12%; darunavir/ritonavir 21%) ocorreu com menos frequência com dolutegravir. (Molina)

Para pessoas com experiência em ARV, o estudo TITAN comparou duas vezes ao dia darunavir/ritonavir (600mg/100mg) com duas cápsulas diárias de lopinavir/ritonavir (na formulação anterior de 400mg/100mg), mais um regime de fundo otimizado selecionado por testes de resistência.

Após 48 semanas de tratamento, a análise de intenção de tratamento mostrou que 77% dos randomizados para receber darunavir tinham carga viral abaixo de 400 cópias/ml, comparado com 68% dos randomizados para receber lopinavir/ritonavir. Isto foi estatisticamente significativo e o darunavir/ritonavir foi visto como tendo superioridade sobre o lopinavir/ritonavir na supressão virológica. Uma diferença similar surgiu quando a proporção de pessoas com carga viral abaixo de 50 cópias/ml na semana 48 foi comparada.(Madruga) Com base neste estudo, o medicamento foi licenciado para uso na UE para todas as pessoas com experiência em ARV.

Once-daily 800mg/100mg de darunavir/ritonavir também é adequado para algumas pessoas com experiência em tratamento. O ensaio randomizado ODIN com marca aberta descobriu que esta dose única diária é tão eficaz na supressão da carga viral após 48 semanas como uma dose de 600mg duas vezes por dia em pessoas com experiência em tratamento que não tiveram mutações de resistência ao darunavir no início do ensaio. A dose única diária também era menos susceptível de causar distúrbios lipídicos. (Cahn)

O estudo open-label GRACE descobriu que 600/100mg de darunavir/ritonavir duas vezes por dia, mais uma terapia de fundo optimizada, foi igualmente eficaz nas mulheres e nos homens após 48 semanas. Havia pouca diferença nos efeitos colaterais, exceto que as mulheres eram um pouco mais propensas a relatar náuseas. (Currier)

Foi emitida uma precaução de que 0,5% das pessoas que tomavam darunavir/ritonavir durante o seu desenvolvimento clínico foram diagnosticadas com hepatite induzida por drogas. Veja a secção Efeitos secundários abaixo para mais informações sobre este tópico.

Tabendo-o

Darunavir é licenciado tanto na União Europeia como nos EUA para uso em pessoas ingénuas e com experiência no tratamento.

Em Novembro de 2012, um comprimido de 800mg recebeu a aprovação da US Food and Drug Administration, e foi aprovado na Europa em Janeiro de 2013. Esta dosagem é aprovada para adultos ingénuos e sem experiência em tratamento, sem resistência ao darunavir, tomados com 100mg de ritonavir. Ele permite que as pessoas tomem um comprimido de darunavir uma vez por dia.

Darunavir 800mg também é aprovado para uso com uma dose reforçada de 150mg de cobicistato. Um comprimido de dose fixa contendo darunavir e cobicistato também está disponível. Veja Rezolsta para mais detalhes.

Pessoas com experiência em tratamento devem tomar 600mg duas vezes ao dia com ritonavir 100mg. Pessoas com experiência no tratamento sem mutações de resistência associadas ao darunavir e carga viral abaixo de 100.000 cópias/ml podem tomar uma dose de 800mg uma vez por dia, reforçado com cobicistato.

Darunavir deve ser tomado com alimentos.

Estudos de interação droga-droga usados a dose duas vezes ao dia de darunavir reforçado. Até que mais dados estejam disponíveis, a dose bi-diária deve ser considerada quando o darunavir é usado com efavirenz, nevirapina e etravirina em pessoas com experiência em tratamento. No entanto, em combinação com raltegravir e maraviroc, a dose única diária é uma opção. Nem lopinavir/ritonavir nem saquinavir é recomendado para uso com darunavir devido a uma diminuição significativa na concentração sérica de darunavir que ocorre quando estes medicamentos são usados em conjunto.

Efeitos secundários

Efeitos secundários comuns do darunavir incluem lípidos elevados, diabetes, insónias, dores de cabeça, tonturas, neuropatia periférica, diarreia, náuseas, vómitos e dores abdominais. Erupções, prurido, cansaço e fadiga também são comuns.

Foi emitida uma advertência pela Agência Europeia de Medicamentos e pela US Food and Drug Administration em relação a questões hepáticas relativas ao darunavir. Cerca de 0,5% das pessoas que tomaram darunavir/ritonavir durante o seu desenvolvimento clínico foram diagnosticadas com hepatite induzida por drogas. As pessoas com problemas hepáticos pré-existentes, incluindo hepatite B ou infecção por hepatite C, tinham um risco maior de desenvolver tal complicação. Nenhum ajuste na dose de darunavir/ritonavir é recomendado para pessoas com problemas hepáticos ligeiros ou moderados, mas o rótulo do produto nos Estados Unidos agora observa que o medicamento não é recomendado para pessoas com problemas hepáticos graves.

A função hepática deve ser monitorizada em todas as pessoas antes de se iniciar o tratamento com darunavir/ritonavir, e a monitorização dos níveis de ALT/AST deve ser aumentada em pessoas com problemas hepáticos pré-existentes durante os primeiros meses de terapia com o medicamento. Se um indivíduo sofrer um agravamento da sua função hepática, ou se desenvolver sintomas sugestivos de hepatite induzida pelo medicamento (cansaço, perda de peso, náuseas, amarelamento da pele, urina escura, dor no fígado ou um fígado aumentado), recomenda-se aos médicos que considerem a interrupção ou interrupção do tratamento com darunavir/ritonavir.

Resistência

Uma subanálise de resistência nos dados de PODER 1, 2, e 3 (usando 600mg de darunavir/100mg de ritonavir dosado duas vezes ao dia) em pessoas com experiência em tratamento mostrou que o darunavir tem uma barreira genética alta para resistência e que um grande número de mutações de fundo de darunavir são necessárias para que a resistência se desenvolva. (de Meyer)

Interacções de drug

Darunavir (Prezista) é quebrado através do sistema de citocromo 3A4 no fígado.

As pessoas que tomam Darunavir não devem tomar os seguintes medicamentos:

• Alfuzosina
• Astemizole
• Carbamazepina (Tegretol)
• Cisapride
• Colchicina em pessoas com ou incapacidade hepática
• Dihidroergotamina
• Ergonovina
• Tartarato de ergotamina (Cafergot / Migril)
• Hipericina (St Erva de John)
• Lovastatina
• Metilergonovina
• Midazolam (Hypnovel)
• Fenobarbital
• Fenitoína (Epanutin)
• Pimozida (Orap)
• Rifampicina (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatina (Zocor)
• Terfenadina
• Triazolam.

Os seguintes medicamentos podem requerer um ajuste da dose em pessoas a tomar darunavir, ou podem requerer que a dose de darunavir seja alterada. Até que mais dados estejam disponíveis eles devem ser usados com o darunavir com cautela:

• Atorvastatina (Lipitor)
• Bepidril
• Ciclosporina (Neoral / Sandimmun)
• Dexametasona
• Efavirenz (Sustiva)
• Felodipina (Plendil)
• Fluticasona propionato (Flixotide)
• Indinavir (Crixivan)
• Itraconazole (Sporanox)
• Ketoconazole (Nizoral)
• Lidocaína
• Methadone hydrochloride (Methadose)
• Nicardipine hydrochloride (Cardene / Cardene SR)
• Nifedipine (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retardamento / Slofedipina / Slofedipina XL / Tensipina MR)
• Paroxetina (Seroxat)
• Pravastatina sódica (Lipostat)
• Rifabutina (Mycobutin)
• Ritonavir-lopinavir (Kaletra)
• Sulfato de quinidina
• Sertralina (Lustral)
• Sildenafil (Viagra), uma dose reduzida é recomendada. O sildenafil está contra-indicado se usado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar.
• Sirolimus (Rapamune)
• Tacrolimus (Prograf)
• Tadalafil (Cialis), uma dose reduzida é recomendada
• Cloridrato de trazodona (Molipaxina)
• Vardenafil (Levitra), uma dose reduzida é recomendada
• Voriconazol (Vfend)
• Warfarina-sódio.

As mulheres que usam etinilestradiol ou norethidrone como contracepção hormonal podem experimentar níveis reduzidos do contraceptivo se tomarem darunavir. Métodos adicionais ou alternativos de contracepção são recomendados.

Darunavir não deve ser tomado com os antivíricos de acção directa da hepatite C elbasvir/grazoprevir (Zepatier), simeprevir (Olysio), paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir (Viekirax). Não é necessário ajustar a dose de outros antivirais de acção directa.

Crianças

Darunavir é impróprio para uso em crianças menores de 3 anos. A dosagem para crianças é determinada pelo peso da criança; o peso mínimo necessário para tratamento com darunavir/ritonavir é de 10kg. Darunavir está disponível na forma líquida ou em comprimidos e deve ser reforçada com comprimidos ou líquido ritonavir. Cobicistat não é recomendado para uso em crianças.

Pregnancy

Darunavir/ritonavir deve ser usado na gravidez somente se os benefícios superarem os riscos. Menores níveis sanguíneos de darunavir têm sido observados durante a gravidez, implicando um maior risco de fracasso do tratamento e subsequente resistência aos medicamentos neste momento.