FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

DUAVEE łączy w pary skoniugowane estrogeny z bazedoksyfenem. Skoniugowane estrogeny i bazedoksyfen działają poprzez wiązanie i aktywację receptorów estrogenowych (ER) α i β, których proporcje różnią się w zależności od tkanki. Estrogeny skoniugowane składają się z wielu estrogenów i są agonistami ER α i β. Bazedoksyfen jest agonistą/antagonistą estrogenów, który działa jako agonista w niektórych wrażliwych na estrogeny tkankach i antagonista w innych (np. macicy). Połączenie skoniugowanych estrogenów z bazedoksyfenem daje złożony efekt, który jest specyficzny dla każdej tkanki docelowej. Składowa bazedoksyfenu zmniejsza ryzyko hiperplazji endometrium, która może wystąpić w przypadku składowej skoniugowanych estrogenów.

Badania farmakodynamiczne nie zostały przeprowadzone z produktem DUAVEE.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu wielokrotnych dawek skoniugowanych estrogenów 0.45 mg/bazedoksyfenu 20 mg zdrowym kobietom, które były naturalnie w okresie pomenopauzalnym lub które przeszły obustronną ooforektomię, średnie parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym w dniu 10 dla skoniugowanych estrogenów (wartość wyjściowa skorygowana o całkowity estron) i bazedoksyfenu podsumowano w Tabeli 2.

Tabela 2: Mean ± SD Steady-State Pharmacokinetic Parameters (n=24)

	C max (ng/mL)	Tmax (hr)	AUCss (nghr/mL)
Baseline-Adjusted Total Estrone	2.6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
Bazedoxifene	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2.1	71 ± 34

Wyniki badań dotyczących monoterapii skoniugowanymi estrogenami lub składnikami bazedoksyfenu produktu DUAVEE, przedstawiono poniżej:

Skoniugowane estrogeny są rozpuszczalne w wodzie i dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego po uwolnieniu z postaci leku.

Bazedoksifen wykazuje liniowy wzrost stężenia w osoczu dla pojedynczych dawek od 0,5 mg do 120 mg i wielokrotnych dawek dobowych od 1 mg do 80 mg. Bezwzględna biodostępność bazedoksyfenu wynosi około 6%.

Wpływ pokarmu

W jednodawkowym, krzyżowym badaniu u 23 kobiet po menopauzie, którym podawano skoniugowane estrogeny w dawce 0,625 mg/bazedoksyfen 20 mg z posiłkiem wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym, pokarm zwiększał AUC0-inf bazedoksyfenu o 25%. Cmax bazedoksyfenu było niezmienione.

Dystrybucja

Nie badano dystrybucji skoniugowanych estrogenów i bazedoksyfenu po podaniu produktu DUAVEE.

Wyniki badań dotyczących monoterapii skoniugowanymi estrogenami lub bazedoksifenem, składnikami produktu DUAVEE, przedstawiono poniżej:

Rozkład egzogennych estrogenów jest podobny do rozkładu estrogenów endogennych. Estrogeny są szeroko rozpowszechnione w organizmie i na ogół występują w większych stężeniach w narządach docelowych hormonów płciowych. Estrogeny krążą we krwi w znacznym stopniu związane z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) i albuminami.

Po dożylnym (IV) podaniu dawki 3 mg bazedoksyfenu, objętość dystrybucji wynosi 14,7 ± 3,9 L/kg. Bazedoksifen jest w wysokim stopniu związany (98%-99%) z białkami osocza in vitro, ale nie wiąże się z SHBG.

Metabolizm

Metabolizm skoniugowanych estrogenów i bazedoksifenu po podaniu produktu DUAVEE nie został zbadany.

Wyniki badań dotyczących monoterapii skoniugowanymi estrogenami lub bazedoksifenem, składnikami produktu DUAVEE, przedstawiono poniżej:

Ekstogenne estrogeny są metabolizowane w taki sam sposób jak endogenne estrogeny. Krążące estrogeny znajdują się w dynamicznej równowadze przemian metabolicznych. 17-β estradiol jest odwracalnie przekształcany do estronu, a oba mogą być przekształcane do estriolu, który jest głównym metabolitem moczu. U kobiet po menopauzie znaczna część krążących estrogenów występuje w postaci koniugatów siarczanowych, zwłaszcza siarczanu estronu, który służy jako krążący rezerwuar do tworzenia bardziej aktywnych estrogenów.

Metaboliczna dyspozycja bazedoksyfenu została określona po doustnym podaniu 20 mg bazedoksyfenu znakowanego izotopem promieniotwórczym. Bazedoksifen jest intensywnie metabolizowany u kobiet. Głównym szlakiem metabolicznym jest glukuronidacja. Niewielki lub żaden metabolizm z udziałem cytochromu P450 nie jest widoczny. Głównym krążącym metabolitem jest-5-glukuronid bazedoksyfenu. Stężenia tego glukuronidu są około 10-krotnie większe niż stężenia niezmienionego leku w osoczu.

Wydalanie

Po podaniu pojedynczej dawki skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu, całkowity estron (reprezentujący skoniugowane estrogeny) jest eliminowany z okresu półtrwania wynoszącego około 17 godzin. Bazedoksifen jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 30 godzin. Stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w drugim tygodniu podawania raz na dobę.

Wyniki badań dotyczących monoterapii skoniugowanymi estrogenami lub bazedoksyfenem, składnikami produktu DUAVEE, przedstawiono poniżej:

Składniki skoniugowanych estrogenów, 17β-estradiol, estron i estriol są wydalane z moczem wraz z glukuronidami i siarczanami.

Klirens bazedoksyfenu wynosi 0,4 ± 0,1 L/h/kg po podaniu dożylnym. Główną drogą wydalania po doustnym podaniu 20 mg bazedoksyfenu znakowanego izotopem promieniotwórczym jest wydalanie żółciowe, a następnie eliminacja w kale (~85%), przy czym < 1% dawki radioaktywnej jest eliminowane w moczu. Na podstawie tych wyników oczekuje się, że bazedoksyfen ulega recyklingowi enterohepatycznemu z jelit z powrotem do krążenia ogólnoustrojowego, dlatego niektóre leki mogą potencjalnie zakłócać proces recyklingu bazedoksyfenu w jelitach poprzez różne mechanizmy skutkujące zmniejszeniem jego ekspozycji ogólnoustrojowej.

Stosowanie w szczególnych populacjach

Pediatryczna

Farmakokinetyka skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu w postaci tabletek nie została oceniona w populacji pediatrycznej.

Geriatryczne

Nie oceniano wpływu wieku na farmakokinetykę skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu w postaci tabletek .

Nie prowadzono badań farmakokinetycznych ze skoniugowanymi estrogenami w określonych populacjach, w tym u kobiet w wieku powyżej 75 lat.

Farmakokinetykę pojedynczej dawki 20 mg bazedoksyfenu, oceniano u kobiet po menopauzie. Średnio, w porównaniu z kobietami w wieku od 51 do 64 lat (n=8), u kobiet w wieku od 65 do 74 lat (n=8) stwierdzono 1,5-krotne zwiększenie AUC, a u kobiet w wieku ≥ 75 lat (n=8) stwierdzono 2,6-krotne zwiększenie AUC.

Niedobór czynności nerek

Farmakokinetyka skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu w postaci tabletek nie została oceniona u kobiet z zaburzeniami czynności nerek.

Niedobór wątroby

Farmakokinetyka skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu w tabletkach nie została oceniona u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby.

Nie prowadzono badań farmakokinetycznych ze skoniugowanymi estrogenami w określonych populacjach, w tym u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby.

Pojedynczą dawkę bazedoksyfenu 20 mg podano na czczo zdrowym (N=18) i z zaburzeniami czynności wątroby kobietom po menopauzie. U sześciu pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Childa Pugha), Cmax i AUC bazedoksyfenu zwiększyły się odpowiednio o 67% i 143% w porównaniu z osobami zdrowymi. U sześciu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child Pugh), Cmax i AUC bazedoksyfenu zwiększyły się odpowiednio o 32% i 109% w porównaniu z osobami zdrowymi. U sześciu pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child Pugh), Cmax i AUC bazedoksyfenu zwiększyły się odpowiednio o 20% i 268% w porównaniu z osobami zdrowymi. Okres półtrwania był wydłużony z 32 do 50 godzin u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z osobami zdrowymi.

Wskaźnik masy ciała

W badaniu klinicznym pojedynczą dawkę produktu DUAVEE (skoniugowane estrogeny 0,45 mg/bazedoksifen 20 mg) podawano 12 otyłym i 12 nie otyłym kobietom po menopauzie. U osób otyłych, ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-72) całkowitego estronu była o 2% mniejsza, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-inf) całkowitej ekwiliny i bazedoksyfenu była odpowiednio o 32% i 13% mniejsza, w porównaniu z osobami bez otyłości.

Interakcje lekowe

Effect Of Co-Administered Drugs On The Pharmacokinetics Of Conjugated Estrogens/Bazedoxifene

W badaniu interakcji lek-lek, itrakonazol 200 mg, silny inhibitor CYP3A4, podawano ze śniadaniem 24 kobietom po menopauzie przez 4 dni, a następnie piątą dawkę itrakonazolu 200 mg ze śniadaniem i DUAVEE w dniu 5 (3 godziny po itrakonazolu). Itrakonazol 200 mg był kontynuowany przez 2 dodatkowe dni po jednoczesnym podaniu itrakonazolu 200 mg i DUAVEE. Po jednoczesnym podawaniu produktu DUAVEE i itrakonazolu, skorygowane względem linii podstawowej całkowite Cmax i AUC0-72 estronu zwiększyły się odpowiednio o 9% i 9%, całkowite Cmax i AUC0-72 ekwiliny zwiększyły się odpowiednio o 11% i 5%, a Cmax i AUC0-72 bazedoksyfenu zwiększyły się odpowiednio o 11% i 40% w porównaniu z osobami leczonymi samym produktem DUAVEE.

Effect Of Co-Administered Drugs On The Pharmacokinetics Of Bazedoxifene

Conjugated Estrogens

Sprzężone estrogeny w dawce 0,625 mg były podawane samodzielnie przez 6 kolejnych dni przed podaniem pojedynczej dawki 20 mg bazedoksyfenu i sprzężonych estrogenów w dawce 0,625 mg u trzydziestu kobiet po menopauzie. Podawanie skoniugowanych estrogenów w dawce 0,625 mg kontynuowano przez 2 dodatkowe dni po jednoczesnym podaniu bazedoksyfenu i skoniugowanych estrogenów. Cmax bazedoksyfenu zwiększyło się o 3%, a AUC bazedoksyfenu zmniejszyło się o 6%.

Ibuprofen

Pojedynczą dawkę ibuprofenu 600 mg podawano z kapsułką bazedoksyfenu 20 mg u dwunastu kobiet po menopauzie, po całonocnym poście. Jednoczesne stosowanie ibuprofenu i bazedoksyfenu zwiększało Cmax i AUC bazedoksyfenu odpowiednio o 18% i 7%.

Atorwastatyna

Atorwastatynę w dawce 20 mg podawano jednorazowo z bazedoksyfenem w dawce 40 mg u trzydziestu kobiet po menopauzie. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i bazedoksyfenu zmniejszało Cmax bazedoksyfenu o 3% i zwiększało AUC bazedoksyfenu o 6%.

Azytromycyna

Azytromycyna 500 mg była podawana raz na dobę przez 8 kolejnych dni u trzydziestu kobiet w okresie pomenopauzalnym. Azytromycyna 500 mg i tabletka bazedoksyfenu 40 mg były podawane razem w dniu 9. Podawanie azytromycyny 250 mg raz na dobę kontynuowano w dniach 10-13. Jednoczesne stosowanie azytromycyny i bazedoksyfenu zwiększało Cmax bazedoksyfenu o 6% i zmniejszało AUC bazedoksyfenu o 15%.

Wodorotlenek glinu i magnezu

Pojedyncza dawka 460 mg wodorotlenku glinu i 400 mg wodorotlenku magnezu została podana wraz z tabletką bazedoksyfenu 40 mg u trzydziestu kobiet po menopauzie, po całonocnym poście. Jednoczesne stosowanie wodorotlenku glinu/magnezu i bazedoksyfenu powodowało zmniejszenie Cmax bazedoksyfenu o 8% i zwiększenie AUC bazedoksyfenu o 7%.

Effect Of Bazedoxifene On The Pharmacokinetics Of Co-Administered Drugs

Conjugated Estrogens

Bazedoksifen w dawce 20 mg podawano samodzielnie przez 8 kolejnych dni przed podaniem pojedynczej dawki skoniugowanych estrogenów w dawce 0,625 mg i bazedoksifenu w dawce 20 mg u dwudziestu sześciu kobiet po menopauzie. Podawanie bazedoksyfenu w dawce 20 mg kontynuowano przez 2 dodatkowe dni po jednoczesnym podaniu bazedoksyfenu i skoniugowanych estrogenów. Cmax i AUC nieskonjugowanego estronu zwiększyły się odpowiednio o 11% i 3%. Cmax i AUC niesprzężonej ekwiliny zwiększyły się odpowiednio o 17% i 14%.

Ibuprofen

Pojedynczą dawkę bazedoksyfenu w postaci kapsułki 20 mg podawano z pojedynczą dawką ibuprofenu 600 mg u dwunastu kobiet po menopauzie, będących na czczo. Jednoczesne stosowanie bazedoksyfenu i ibuprofenu zwiększało Cmax ibuprofenu o 6%. AUC ibuprofenu było niezmienione.

Atorwastatyna

Bazedoksyfen w dawce 40 mg podawano przez 8 kolejnych dni przed jednoczesnym podaniem bazedoksyfenu w dawce 40 mg i atorwastatyny w dawce 20 mg. Jednoczesne stosowanie bazedoksyfenu i atorwastatyny powodowało zmniejszenie Cmax atorwastatyny o 14%. AUC atorwastatyny było niezmienione. Cmax i AUC 2-OH atorwastatyny były zmniejszone odpowiednio o 18% i 8%.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

W 12-miesięcznym badaniu na szczurach poddanych owariektomii, jednoczesne podawanie skoniugowanych estrogenów (2.5 mg/kg/dzień) i bazedoksyfenu (0,1, 0,3 lub 1 mg/kg/dzień) zapobiegało utracie masy kostnej w kręgosłupie, kości udowej i piszczelowej z jednoczesnym utrzymaniem parametrów wytrzymałości biomechanicznej.

Badania kliniczne

Treatment Of Moderate To Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause In Women With A Uterus

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu DUAVEE w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych związanych z menopauzą ustalono w 12-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu (badanie 3). Do badania 3 włączono łącznie 318 kobiet w wieku 42-64 lat (średnia wieku 53 lata), u których na początku badania występowało co najmniej 7 umiarkowanych do ciężkich uderzeń gorąca na dobę lub co najmniej 50 na tydzień. Średnia liczba lat, które upłynęły od menopauzy wynosiła 4,5 roku, przy czym wszystkie kobiety przeszły naturalną menopauzę. W sumie 127 kobiet zostało przypisanych do DUAVEE, a 63 kobiety otrzymały placebo.

W badaniu 3, DUAVEE znacząco zmniejszył liczbę i nasilenie umiarkowanych do ciężkich uderzeń gorąca, mierzonych dziennym wskaźnikiem nasilenia, w porównaniu z placebo w tygodniach 4 i 12. Zmianę od linii podstawowej w liczbie i nasileniu umiarkowanych do ciężkich uderzeń gorąca oraz różnicę w stosunku do placebo w badaniu 3 przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Skorygowana średnia zmiana od linii podstawowej w średniej dziennej częstości i nasileniu uderzeń gorąca (badanie 3)

.

	Częstotliwość		Szerokość
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63	122	63
Baseline	10.3	10.5	2.3	2.3
Tydzień 4
Mean Change1	-5.9	-2.8	-0.6	-0.1
Treatment Difference2	-3.1 (-4.4, -1.7)*	—	-0.5 (-0.7, -0.3)*	—
Tydzień 12
Mean Change1	-7.6	-4.9	-0.9	-0.3
Treatment Difference2	-2.7 (-3.8, -1.6)*	—	-0.6 (-0.9, -0.4)*	—
*p<0.001 1 Zmiana w stosunku do linii podstawowej przy użyciu modelu ANCOVA 2 Na podstawie analizy danych surowych przy użyciu modelu ANCOVA: Difference= Treatment + Baseline + Site

Prevention Of Postmenopausal Osteoporosis In Women With A Uterus

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu DUAVEE w zapobieganiu osteoporozie pomenopauzalnej wykazano w badaniu 1 i badaniu 2.

Badanie 1 było 24-miesięcznym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnym badaniem oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność wielu połączeń skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu (w tym skoniugowanych estrogenów w dawce 0,45 mg/bazedoksyfenu w dawce 20 mg) w porównaniu z placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była częstość występowania hiperplazji endometrium w roku 1. Zmiana gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w 2. roku była kluczowym drugorzędowym punktem końcowym, ocenianym w dwóch podgrupach pacjentek (podgrupa I i podgrupa II). Pacjentki włączone do badania Substudy I musiały być ponad 5 lat po menopauzie, mieć wskaźnik T-score kręgosłupa lędźwiowego lub całkowitego biodra od -1 do -2,5 i mieć co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka osteoporozy (np. rasa kaukaska, osteoporoza w rodzinie, wczesna menopauza, szczupła/mała budowa ciała, nieaktywny tryb życia, nadużywanie tytoniu). Osoby włączone do Substudy II musiały być 1-5 lat po menopauzie z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka osteoporozy. Łącznie do badania włączono 397 kobiet w wieku 40-75 lat (średnia wieku 56 lat). Do podbadania I włączono łącznie 1 454 kobiety (182 kobiety otrzymujące DUAVEE) ze średnimi wyjściowymi wartościami T-scores wynoszącymi odpowiednio -1,43 i -1,52 w grupach DUAVEE i placebo. Do badania II zakwalifikowano łącznie 861 kobiet (w tym 111 kobiet otrzymujących DUAVEE) ze średnimi wyjściowymi wartościami T-scores wynoszącymi odpowiednio -0,81 i -0,94 w grupach DUAVEE i placebo. Kobiety przyjmowały również codziennie wapń (600-1200 mg) i witaminę D (200-400 IU).

W tych badaniach cząstkowych leczenie produktem DUAVEE znacząco zwiększyło gęstość mineralną kości kręgosłupa lędźwiowego (BMD) po 24 miesiącach w porównaniu z placebo w obu grupach kobiet po menopauzie (Tabela 4).

Tabela 4: Wyniki gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego w 24 miesiącu (badanie 1)

.

	DUAVEE	Placebo
Between 1 and 5 Years Postmenopausal
N	95	95
% Mean Change	1.72	-1.90
Difference from Placebo (95% C.I.)	3,62 (2,64, 4,60)*
More Than 5 Years Postmenopausal
N	155	151
% Mean Change	1.64	-1.47
Difference from Placebo (95% C.I.)	3.11 (2.29, 3.93)*	–
* p-value < 0,001 ** Skorygowane średnie zmiany, przedziały ufności i p-wartości oparte na modelu ANCOVA z leczeniem i regionem (USA lub inny niż USA) jako czynnikami oraz wyjściową wartością BMD i latami od menopauzy jako zmiennymi, przy zastosowaniu zmodyfikowanej populacji z ostatnią obserwacją przeniesioną w przód (Modified Intention to Treat population with Last Observation Carried Forward). Z badania 1 wyłączono uczestników z brakującą dokumentacją źródłową.

W badaniu 1, leczenie produktem DUAVEE również znacząco zwiększyło całkowitą BMD biodra. Różnica w leczeniu (lub różnica w stosunku do placebo) w całkowitym BMD biodra po 24 miesiącach wynosiła 1,96% (DUAVEE minus placebo) u kobiet, które były w okresie pomenopauzalnym od 1 do 5 lat i 1,73% (DUAVEE minus placebo) u kobiet, które były w okresie pomenopauzalnym od ponad 5 lat.

Badanie 2 było 12-miesięcznym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnym badaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania hiperplazji endometrium po 12 miesiącach. Zapobieganie osteoporozie oceniano w badaniu cząstkowym, do którego włączono kobiety (n=590), które były mniej niż 5 lat po menopauzie (średnio 2,5 roku). Średni wyjściowy wskaźnik T-score w tej części badania wynosił -0,91 w grupie DUAVEE i -0,95 w grupie placebo. Średni wiek kobiet (n=135) przyjmujących DUAVEE wynosił 53 lata (zakres 46-60 lat). Kobiety przyjmowały również codziennie wapń (600 mg) i witaminę D (400 IU).

W badaniu 2, leczenie produktem DUAVEE znacząco zwiększyło średnią BMD kręgosłupa lędźwiowego (różnica w leczeniu, 1,51%), po 12 miesiącach w porównaniu z placebo u kobiet, które były w okresie pomenopauzalnym od 1 do 5 lat. Leczenie produktem DUAVEE zwiększało również całkowitą BMD biodra. Różnica w leczeniu w całkowitym BMD bioder po 12 miesiącach wynosiła 1,21%.

Wpływ na endometrium

Wpływ produktu DUAVEE na hiperplazję endometrium i złośliwość endometrium oceniano w badaniu 1 i badaniu 2. Populacja oceniana pod względem skuteczności obejmowała pacjentki, które przyjęły co najmniej jedną dawkę DUAVEE, miały biopsję endometrium na poziomie linii podstawowej i po linii podstawowej lub u których zdiagnozowano hiperplazję. W wyniku biopsji endometrium, częstość występowania hiperplazji endometrium lub złośliwości w przypadku DUAVEE wynosiła poniżej 1% w obu badaniach (patrz Tabela 5).

Tabela 5: Incidence of Endometrial Hyperplasia or Malignancy at Month 12 and Month 24

Treatment Group	Month	STUDY 1*		STUDY 2*
		% (n/N)	1 -. Sided 95% UL	% (n/N)	1 – Sided 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—	—
UL = górna granica * = Efficacy Evaluable population

Effects On Uterine Bleeding And Spotting

Krwawienie z macicy lub plamienie oceniano w dwóch badaniach klinicznych (badania 1 i 2) na podstawie dzienniczka. W badaniu 1, skumulowana amenorrhea w roku 1 wynosiła 83% u kobiet leczonych produktem DUAVEE i 85% u kobiet, które otrzymywały placebo. W badaniu 2 skumulowana amenorrhea w roku 1 wynosiła 88% u kobiet leczonych produktem DUAVEE i 84% u kobiet otrzymujących placebo.

Women’s Health Initiative Studies

Badania WHI objęły około 11 000 przeważnie zdrowych kobiet po menopauzie w celu oceny ryzyka i korzyści codziennego stosowania doustnych skoniugowanych estrogenów w dawce 0,625 mg w porównaniu z placebo w zapobieganiu niektórym chorobom przewlekłym. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania CHD (definiowana jako zawał serca bez zgonu, niemy zawał serca i zgon z powodu CHD), a pierwszorzędowym niekorzystnym wynikiem był inwazyjny rak piersi. Wskaźnik globalny” obejmował najwcześniejsze wystąpienie CHD, inwazyjnego raka piersi, udaru, ZP, raka jelita grubego, złamania kości biodrowej lub zgonu z innej przyczyny. Te badania cząstkowe nie oceniały wpływu skoniugowanych estrogenów na objawy menopauzalne.

Badanie WHI z zastosowaniem estrogenów samodzielnych zostało wcześnie przerwane, ponieważ zaobserwowano zwiększone ryzyko udaru mózgu i uznano, że nie uzyska się dalszych informacji dotyczących ryzyka i korzyści ze stosowania estrogenów samodzielnych w określonych wcześniej pierwszorzędowych punktach końcowych.

Results of the estrogen-alone substudy, which included 10,739 women (average 63 years of age, range 50 to 79; 75.3 percent White, 15.1 percent Black, 6.1 percent Hispanic, 3.6 percent Other), after an average follow- up of 7.1 years are presented in Table 6.

Table 6: Relative and Absolute Risk Seen in the Estrogen Alone Substudy of WHIa

Event	Relative Risk CE vs. Placebo (95% nCIb). Placebo (95% nCIb)	CE n = 5,310	Placebo N = 5,429
		Absolute Risk per 10,000 Women-Years
CHD eventsc	0.95 (0,78-1,16)	54	57
Non-fatal MIc	0,91 (0,73-1,14)	40	43
CHD deathc	1.01 (0,71-1,43)	16	16
Wszystkie udary mózguc	1,33 (1,15-1.68)	45	33
Udar niedokrwienny	1,55 (1,19-2,01)	38	25
Zakrzepica żył głębokich,d	1.47 (1,06-2,06)	23	15
Zatorowość płucnac	1,37 (0,90-2,07)	14	10
Inwazyjny rak piersic	0.80 (0,62-1,04)	28	34
Rak jelita grubego	1,08 (0,75-1,55)	17	16
Złamanie biodrac	0,65 (0,45-0.94)	12	19
Złamanie kręgosłupac,d	0,64 (0,44-0,93)	11	18
Złamanie dolnej części ramienia/nadgarstkac,d	0,58 (0,47-0.72)	35	59
Złamania całkowitec,d	0,71 (0,64-0,80)	144	197
Śmierć z innych przyczynese,f	1,08 (0,88-1.32)	53	50
Overall mortalityc,d	1.04 (0.88-1.22)	79	75
Global Indexg	1.02 (0,92-1,13)	206	201
a Przyjęto na podstawie licznych publikacji WHI. Publikacje WHI można przeglądać na stronie www.nhlbi.nih.gov/whi. b Nominalne przedziały ufności nieskorygowane o wielokrotne spojrzenia i wielokrotne porównania. c Wyniki oparto na centralnie ocenianych danych dla średniego okresu obserwacji wynoszącego 7,1 roku. d Nie uwzględniono w „indeksie globalnym”. e Wyniki oparto na średnim okresie obserwacji wynoszącym 6,8 roku. f Wszystkie zgony, z wyjątkiem zgonów z powodu raka piersi lub raka jelita grubego, definitywnej lub prawdopodobnej CHD, zatorowości płucnej lub choroby naczyniowo-mózgowej. g Podzbiór zdarzeń połączono w „indeksie globalnym”, zdefiniowanym jako najwcześniejsze wystąpienie zdarzeń CHD, inwazyjnego raka piersi, udaru mózgu, ZP, raka endometrium, raka jelita grubego, złamania biodra lub zgonu z innych przyczyn.

wśród wyników zawartych w „globalnym indeksie” WHI, które osiągnęły istotność statystyczną, bezwzględne nadwyżkowe ryzyko na 10 000 kobiet-rok w grupie leczonej samym CE było o 12 udarów więcej, podczas gdy bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 10 000 kobiet-rok było o 7 złamań biodra mniej. Bezwzględne nadwyżkowe ryzyko zdarzeń ujętych w „indeksie globalnym” wynosiło nieistotne 5 zdarzeń na 10 000 kobieto-lat. Nie było różnicy między grupami pod względem śmiertelności z wszystkich przyczyn.

Nie odnotowano ogólnej różnicy w zakresie pierwotnych zdarzeń CHD (zawał serca bez zgonu, niemy zawał serca i zgon z powodu CHD) i zachorowalności na inwazyjnego raka piersi u kobiet otrzymujących skoniugowane estrogeny w porównaniu z placebo w ostatecznych centralnie ocenionych wynikach z badania cząstkowego estrogenów w porównaniu z placebo, po średniej obserwacji wynoszącej 7.Centralnie ocenione wyniki dotyczące zdarzeń związanych z udarem mózgu w substudycji badania z estrogenami, po średniej obserwacji trwającej 7,1 roku, nie wykazały istotnych różnic w dystrybucji podtypu lub ciężkości udaru, w tym udarów śmiertelnych, u kobiet otrzymujących skoniugowane estrogeny w porównaniu z placebo. Estrogen-alone zwiększał ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu, a to nadmierne ryzyko występowało we wszystkich podgrupach badanych kobiet.

Timing of the initiation of estrogen-alone therapy relative to the start of menopause may affect the overall risk benefit profile. W substudycji WHI estrogen-alone, stratyfikowanej według wieku, wykazano u kobiet w wieku 50-59 lat nieistotny trend w kierunku zmniejszenia ryzyka CHD i śmiertelności ogólnej.

Women’s Health Initiative Memory Study

Badanie pomocnicze WHIMS estrogen-alone w WHI objęło 2 947 przeważnie zdrowych histerektomizowanych kobiet po menopauzie w wieku od 65 do 79 lat (45 procent było w wieku od 65 do 69 lat, 36 procent było w wieku od 70 do 74 lat, a 19 procent było w wieku 75 lat i starszych) w celu oceny wpływu codziennych skoniugowanych estrogenów (0.625 mg) na częstość występowania prawdopodobnej demencji (wynik pierwotny) w porównaniu z placebo.

Po średniej obserwacji trwającej 5,2 roku, względne ryzyko prawdopodobnej demencji dla skoniugowanych estrogenów-alone w porównaniu z placebo wynosiło 1,49 (95 procent CI, 0,83-2,66). Bezwzględne ryzyko prawdopodobnej demencji w przypadku stosowania skoniugowanych estrogenów samodzielnie w porównaniu z placebo wynosiło 37 w porównaniu z 25 przypadkami na 10 000 kobiet-rok. Prawdopodobne otępienie zdefiniowane w tym badaniu obejmowało chorobę Alzheimera (AD), otępienie naczyniowe (VaD) oraz typ mieszany (posiadający cechy zarówno AD, jak i VaD). Najczęstszą klasyfikacją prawdopodobnej demencji w grupie leczonej i w grupie placebo była AD. Ponieważ badanie pomocnicze przeprowadzono u kobiet w wieku od 65 do 79 lat, nie wiadomo, czy wyniki te odnoszą się do młodszych kobiet po menopauzie .