WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de sectie VOORZORGSMAATREGELEN.

Voorzorgsmaatregelen

Larynxaanvallen

Gezien de mogelijkheid van luchtwegobstructie tijdens acute larynxaanvallen met HAE, moeten patiënten worden geadviseerd om naast behandeling met FIRAZYR onmiddellijk medische hulp te zoeken in een geschikte zorginstelling.

Patiëntenvoorlichting

Zie de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering (PATIËNTENINFORMATIE en Gebruiksaanwijzing).

Informatie voor patiënten

Patiënten mogen FIRAZYR zelf toedienen bij herkenning van een HAE-aanval na training onder begeleiding van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Patiënten met larynxsymptomen dienen na toediening van FIRAZYR onmiddellijk medische hulp te zoeken in een geschikte zorginstelling.

Er zijn bij de meeste patiënten na toediening van FIRAZYR injectieplaatsreacties gemeld. Andere bijwerkingen gemeld na toediening van FIRAZYR zijn pyrexie, verhoging van transaminasen, duizeligheid en huiduitslag.

Vermoeidheid, slaperigheid en duizeligheid zijn gemeld na het gebruik van FIRAZYR. Patiënten moet worden geadviseerd niet te rijden of machines te gebruiken als zij zich moe of duizelig voelen.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Twee jaar durende studies werden uitgevoerd in CD1 muizen en Wistar ratten om het carcinogene potentieel van FIRAZYR te beoordelen. Er werden geen aanwijzingen voor tumorigeniciteit waargenomen bij muizen en ratten bij onderhuidse doses tot respectievelijk 15 mg/kg/dag (tweemaal per week) en 6 mg/kg/dag (dagelijks) (respectievelijk ongeveer 10- en 6-maal de MRHD op AUC-basis).

Icatibant testte negatief op genotoxiciteit in de in vitro Ames bacteriële omgekeerde mutatietest, in vitro Chinese hamster beenmerg chromosoomafwijkingstest, en in vivo micronucleustest bij muizen.

Dagelijkse onderhuidse toediening van icatibant aan ratten en honden veroorzaakte atrofie/degeneratie van de eierstokken, baarmoeders en testikels, en nadelige effecten op de borst- en prostaatklieren. Bij ratten traden testiculaire atrofie, verminderde prostaatkliersecretie, verlaagde testosteronniveaus en gedegenereerde corpora lutea op bij doses hoger dan of gelijk aan 3 mg/kg (ongeveer 5 keer hoger dan de MRHD bij mannetjes en 2 keer hoger dan de MRHD bij vrouwtjes op AUC-basis) en een afname van zich ontwikkelende eierstokfollikels, Vermannelijking van de melkklier en atrofie van de baarmoeder traden op bij doses hoger dan of gelijk aan 10 mg/kg (ongeveer 6 keer hoger dan de MRHD bij vrouwen op basis van de AUC). Bij honden traden een verminderd aantal zaadcellen en atrofie van de baarmoeder op bij doses van 1 mg/kg of meer (ongeveer 2-maal de MRHD op basis van de AUC). Atrofie van de testes en de prostaat met verlaagde testosteronspiegels, verminderde eierstokgrootte en een verminderd aantal zich ontwikkelende follikels trad op bij een dosis van 10 mg/kg (ongeveer 30 maal de MRHD bij reuen en 15 maal de MRHD bij teven op AUC-basis).

In tegenstelling tot de effecten van dagelijkse toediening van icatibant trad toxiciteit voor de eierstok, baarmoeder, testis, borstklier en prostaat niet op bij honden die 9 maanden lang tweemaal per week werden behandeld. De AUC-blootstellingen van een dosis van 3 mg/kg bij deze honden waren 5- en 3-maal de MRHD-blootstellingen bij respectievelijk mannen en vrouwen. Het aantal zaadcellen en testosteron bleef in de loop van het onderzoek onaangetast bij mannelijke honden die tweemaal per week werden gedoseerd.

Reproductiestudies bij mannelijke muizen en ratten met dagelijkse toediening van icatibant vonden geen effecten op de vruchtbaarheid of reproductieve prestaties bij intraveneuze doses tot 81 mg/kg (ongeveer 5-maal hoger dan de MRHD op mg/m²-basis) of subcutane doses tot 10 mg/kg (ongeveer 11-maal hoger dan de MRHD op AUC-basis), respectievelijk.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Zwangerschap

Risicosamenvatting

Beschikbare gegevens uit gepubliceerde literatuur en de geneesmiddelenbewakingsdatabase met het gebruik van Firazyr (icatibant) bij zwangere vrouwen hebben geen geneesmiddelgeassocieerd risico op ernstige geboorteafwijkingen, miskraam of ongunstige resultaten voor moeder of foetus vastgesteld. In voortplantingsstudies bij dieren veroorzaakte icatibant, toegediend via de subcutane route tijdens de periode van organogenese, geen structurele afwijkingen bij ratten of konijnen; wel werden vroeggeboorte en abortus waargenomen bij konijnen bij doses van ongeveer 0,025 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) en hoger. Verminderde embryofoetale overleving werd waargenomen bij konijnen bij een subcutane dosis die 13 maal de MRHD was. In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten werd een vertraagde baring waargenomen bij subcutane doses van 0,5 maal de MRHD en hoger, wat resulteerde in sterfte van de moederdieren bij doses van 2 maal de MRHD en hoger. Foetale sterfte en vroege sterfte van pups werden waargenomen bij doses 2 maal de MRHD (zie Gegevens).

Het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de aangegeven populatie is onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico op geboorteafwijkingen, miskramen of andere ongunstige uitkomsten. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%.

Data

Animal Data

In een embryo-foetale ontwikkelingsstudie met ratten die icatibant kregen vanaf zwangerschapsdagen 7 tot 18, waren er geen aanwijzingen voor enige behandelingsgerelateerde structurele afwijkingen of effecten op de overleving van embryo’s en foetussen met maternale doses tot 2,7 maal de MRHD (op een mg/m² basis met maternale onderhuidse doses tot 25 mg/kg/dag). In een onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten verhoogde icatibant het preimplantatieverlies bij een dosis die 7 maal de MRHD was (op AUC-basis bij een maternale dosis van 10 mg/kg/dag).

In een embryofoetale ontwikkelingsstudie met konijnen die icatibant kregen van zwangerschapsdagen 7 tot 18, namen vroeggeboorte- en abortuscijfers toe bij doses van ongeveer 0,025 maal de MRHD en hoger (op mg/m²-basis bij subcutane doses van 0,1 mg/kg en hoger bij de moeder). Behandeling met Icatibant resulteerde in dosisgerelateerde dalingen van het totale aantal implantaties en het totale aantal levende foetussen, alsmede dosisgerelateerde stijgingen van het percentage pre-implantatieverlies bij een dosis die 13 maal de MRHD was (op AUC-basis bij een subcutane dosis van de moeder van 10 mg/kg/dag). Er waren geen aanwijzingen voor behandelingsgerelateerde structurele afwijkingen bij maternale doses tot 13 maal de MRHD (op AUC-basis met maternale onderhuidse doses tot 10 mg/kg/dag).

In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij de rat kregen moederdieren icatibant via de onderhuidse route in doses van 1, 3 en 10 mg/kg/dag vanaf dag 6 van de zwangerschap tot dag 20 na de bevalling (PPD). Vertraagde baring werd waargenomen bij doses van 0,5 maal de MRHD en hoger (op basis van AUC bij subcutane doses van de moeder van 1 mg/kg/dag en hoger), wat resulteerde in sterfte van moederdieren bij doses van 2 maal de MRHD en hoger (op basis van AUC bij subcutane doses van de moeder van 3 mg/kg/dag en hoger). Foetale sterfte en verhoogde pupsterfte tot en met PPD 4 werden waargenomen bij doses die 2 maal de MRHD waren (op basis van een AUC met een maternale onderhuidse dosis van 3 mg/kg/dag en hoger). Stoornissen in de “pup righting reflex” en een verminderde haargroei van de pup werden ook waargenomen bij doses van 7 maal de MRHD (op basis van een AUC met een maternale dosis van 10 mg/kg). Icatibant en de M2-metaboliet werden aangetroffen in de moedermelk na subcutane toediening van icatibant. De dosis zonder effect voor F1-pups werd vastgesteld bij een dosis van 0,5 maal de MRHD (op basis van AUC met een subcutane dosis van de moeder van 1 mg/kg/dag). Er werd geen dosis zonder effect vastgesteld voor de maternale toxiciteit van F0.

Lactatie

Risicosamenvatting

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van icatibant in de menselijke melk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of de effecten op de melkproductie. Icatibant en de M2-metaboliet werden aangetroffen in rattenmelk na subcutane toediening van icatibant (zie Gegevens). Wanneer een geneesmiddel aanwezig is in dierlijke melk, is het waarschijnlijk dat het geneesmiddel ook aanwezig zal zijn in humane melk. Systemische absorptie van icatibant bij zuigelingen wordt echter niet verwacht na orale blootstelling via de moedermelk. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten worden afgewogen tegen de klinische behoefte van de moeder aan FIRAZYR en de mogelijke nadelige effecten van FIRAZYR of van de onderliggende aandoening van de moeder op het kind dat borstvoeding krijgt.

Data

Animal Data

Icatibant wordt in de melk van zogende ratten uitgescheiden in concentraties die soms iets hoger zijn dan de concentraties die in het plasma van de moeder worden gemeten.

Pediatrisch gebruik

Veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten beneden de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gegevens over toxiciteit bij jonge ratten

Dagelijkse onderhuidse toediening van icatibant aan jonge ratten tijdens de juveniele ontwikkelingsperiode (postnatale dagen 22-70) vertraagde de seksuele rijping van mannelijke voortplantingsweefsels (atrofie van testes en epididymides) bij blootstellingen die een derde of meer van de MRHD op een mg/m²-basis benaderden. Verminderde vruchtbaarheid en voortplantingsprestaties werden ook waargenomen bij mannelijke ratten aan het einde van de postnatale behandelingsperiode bij blootstellingen die ongeveer gelijk waren aan de MRHD of hoger op mg/m²-basis. Bij vrouwtjes werden geen effecten waargenomen bij blootstellingen die ongeveer gelijk waren aan het 3-voudige van de MRHD op mg/m²-basis. De waargenomen weefselbevindingen bij mannetjes kwamen overeen met die bij geslachtsrijpe ratten en honden en worden toegeschreven aan antagonisme van de bradykinine B2-receptor en daaropvolgende effecten op de gonadotrofinen. De waargenomen effecten kunnen een gevolg zijn van dagelijkse toediening van icatibant. Toxiciteit voor de testis trad niet op bij honden die gedurende 9 maanden tweemaal per week werden behandeld.

Geriatrisch gebruik

Clinische studies van FIRAZYR omvatten niet voldoende proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Oudere patiënten hebben waarschijnlijk een verhoogde systemische blootstelling aan FIRAZYR in vergelijking met jongere (18-45 jaar) patiënten. Aangezien andere gerapporteerde klinische ervaring geen verschillen in werkzaamheid en veiligheid tussen oudere en jongere patiënten heeft geïdentificeerd, wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Hepatic Impairment

FIRAZYR werd onderzocht bij patiënten met lichte tot matige (Child Pugh scores van 5 tot 8) leverfunctiestoornis. Er is geen verandering in systemische blootstelling waargenomen bij deze patiëntenpopulaties. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing vereist.

Nierfunctiestoornis

Hoewel er geen formeel onderzoek naar nierfunctiestoornis is uitgevoerd, hadden 10 van 37 patiënten die met FIRAZYR werden behandeld het hepatorenaal syndroom met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) lager dan 60 mL/min. FIRAZYR wordt niet renaal geklaard en daarom wordt niet verwacht dat de systemische blootstelling verandert bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis .