18 september 2017, door NCI Staff
Een elektronenmicrofoto van een menselijke B-cel. De meeste vormen van acute lymfoblastische leukemie ontstaan in B-cellen.
De Food and Drug Administration (FDA) heeft inotuzumab ozogamicin (Besponsa®) goedgekeurd voor sommige volwassenen met B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL).
De goedkeuring, aangekondigd op 17 augustus, is voor het gebruik van inotuzumab bij patiënten met B-cel ALL bij wie de ziekte niet meer heeft gereageerd op (recidief) of nooit heeft gereageerd op (refractaire) standaardchemotherapie.
Patiënten met B-cel ALL van wie de kanker een specifieke genetische verandering heeft die bekend staat als het Philadelphia-chromosoom, kunnen alleen inotuzumab krijgen als hun kanker is gevorderd ondanks behandeling met een van de verschillende gerichte geneesmiddelen die voor dit kankertype zijn goedgekeurd.
In de gerandomiseerde klinische fase 3-studie waarop de goedkeuring is gebaseerd, INO-VATE ALL genaamd, hadden aanzienlijk meer patiënten die werden behandeld met inotuzumab een complete remissie in vergelijking met patiënten die werden behandeld met chemotherapie. Meer patiënten in de inotuzumab-groep waren ook minimaal residuele ziekte (MRD) negatief na de behandeling, wat betekent dat er geen bewijs was van de aanwezigheid van leukemiecellen in het bloed of beenmerg.
Patiënten in de proef die werden behandeld met inotuzumab hadden ook bescheiden verbeteringen in hoe lang ze leefden zonder dat hun ziekte voortschreed en in de algehele overleving.
Meer behandelingsopties voor ALL
Hoewel veel patiënten met B-cel ALL goed reageren op chemotherapie, keert hun kanker vaak terug. Voor patiënten met ALL waarvan de kankercellen positief zijn voor het Philadelphia-chromosoom – wat in 25% tot 40% van de gevallen voorkomt – hebben verschillende gerichte geneesmiddelen, die alle deel uitmaken van een klasse geneesmiddelen die bekend staan als tyrosinekinaseremmers, bewezen effectief te zijn. Maar net als bij patiënten die met standaardchemotherapie worden behandeld, ontwikkelt de kanker resistentie tegen de behandeling en keert deze bij veel van deze patiënten terug.
Inotuzumab is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat, een type geneesmiddel waarbij een antikankermedicijn chemisch is gekoppeld aan een andere molecule die helpt het geneesmiddel op kankercellen te richten.
De doelcomponent van inotuzumab is een monoklonaal antilichaam dat zich richt op het CD22-eiwit, dat in overmaat wordt geproduceerd op het oppervlak van de meeste ALL-cellen. Het antilichaam is gekoppeld aan een verbinding genaamd calicheamicine die kankercellen doodt. Zodra het antilichaamgedeelte van inotuzumab zich bindt aan CD22 op kankercellen, wordt het calicheamicine vrijgegeven in de cel, waar het het DNA van de cel beschadigt en zijn dood veroorzaakt.
Inotuzumab is de derde nieuwe therapie die in de afgelopen maanden is goedgekeurd voor mensen met gevorderde B-cel ALL.
Eerder dit jaar verleende de FDA volledige goedkeuring aan blinatumomab (Blincyto®), een vorm van immunotherapie, voor kinderen en volwassenen met recidief of refractaire B-cel ALL, ongeacht de Philadelphia-chromosomenstatus. De goedkeuring was gebaseerd op de resultaten van een groot klinisch onderzoek waaruit bleek dat patiënten die met het geneesmiddel werden behandeld een aanzienlijke verbetering hadden in hoe lang ze leefden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met chemotherapie.
En ongeveer 2 weken nadat inotuzumab was goedgekeurd, keurde het agentschap tisagenlecleucel (Kymriah™) goed, de allereerste goedgekeurde CAR T-celtherapie, voor kinderen en jonge volwassenen met gevorderde ALL. Die goedkeuring was gebaseerd op bevindingen van een klein klinisch onderzoek waarin 83% van de patiënten een volledige remissie bereikte 3 maanden na ontvangst van de behandeling.
Hoge remissiepercentages met Inotuzumab
De meer dan 300 patiënten in het INO-VATE ALL-onderzoek – gefinancierd door Pfizer, de fabrikant van het medicijn – hadden ten minste één chemotherapieregime gekregen en, voor degenen met Philadelphia-chromosoom-positieve kankers, behandeling met ten minste één door de FDA goedgekeurde tyrosinekinaseremmer.
Van de eerste 218 patiënten in de proef (de groep die als basis diende voor de goedkeuring), had ongeveer 36% van de patiënten die werden behandeld met inotuzumab een complete remissie, en bijna 90% van deze patiënten was MRD-negatief. De percentages complete remissie en MRD-negatief bij patiënten die werden behandeld met chemotherapie waren respectievelijk ongeveer 17% en 32%.
Van de patiënten die een complete remissie bereikten, was de mediane duur van de responsen 8 maanden bij degenen die inotuzumab kregen en 4,9 maanden bij degenen die chemotherapie kregen.
De mediane progressievrije overleving in de proef was 5 maanden bij patiënten die werden behandeld met inotuzumab en 1,9 maanden bij patiënten die werden behandeld met chemotherapie. De mediane algehele overleving was respectievelijk 7,7 maanden en 6,7 maanden.
Gemeenschappelijke bijwerkingen van inotuzumab waren infecties, bloedarmoede, bloedingen en misselijkheid. Een bijna identiek aantal patiënten in beide groepen ondervond ernstige bijwerkingen, waarbij febriele neutropenie de meest gemelde ernstige gebeurtenis was.
Behandelingsbeslissingen
Het behandelingsdoel voor de meeste patiënten met recidief of refractair B-cel ALL is om goed genoeg te reageren op hun salvage therapie zodat ze kunnen doorgaan met het ontvangen van een potentieel curatieve beenmergtransplantatie, legde Ryan Mattison, M.D., uit, van het University of Wisconsin Carbone Cancer Center.
Inotuzumab wordt nu “een andere optie om te proberen remissie of betere ziektecontrole te bereiken voorafgaand aan de transplantatie,” zei Dr. Mattison.
In de INO-VATE ALL studie, merkte hij op, was 41% van de patiënten die inotuzumab kregen in staat om een beenmergtransplantatie te ondergaan, vergeleken met 11% die standaard chemotherapie kregen.
Voor volwassenen met ALL kan de keuze om inotuzumab of blinatumomab te gebruiken afhankelijk zijn van verschillende factoren, zei Dr. Mattison.
Blinatumomab, bijvoorbeeld, wordt gegeven als een continue infusie gedurende 28 dagen. Hierdoor “hebben patiënten een centrale lijn nodig en toegang tot een pomp, zakvervanging en ondersteunende verpleegkundige zorg tijdens hun behandeling,” zei hij.
Inotuzumab, aan de andere kant, wordt gegeven in een meer traditioneel wekelijks schema, wat handiger of praktischer kan zijn voor sommige patiënten, voegde hij eraan toe.
De andere gezondheidsomstandigheden van patiënten kunnen ook van invloed zijn op de keuze, merkte hij op. Omdat inotuzumab een risico op levergerelateerde bijwerkingen heeft, kan de voorgeschiedenis van een patiënt van leverproblemen of van risicofactoren daarvoor een rol spelen bij de beslissing.
De goedkeuringen van inotuzumab en blinatumomab zetten ook de weg vrij voor de mogelijkheid om de geneesmiddelen eerder te gebruiken bij patiënten met B-cel ALL, zei Dr. Mattison.
Een door het NCI gesponsord klinisch onderzoek test al blinatumomab in combinatie met chemotherapie als een eerste behandeling voor volwassenen met B-cel ALL, en een ander door het NCI gesponsord onderzoek onderzoekt de combinatie van inotuzumab en chemotherapie als een eerste behandeling bij jonge volwassenen met nieuw gediagnosticeerde B-cel ALL.
Wat betreft CAR T-celtherapie, onder de goedkeuring voor tisagenlecleucel, moeten ziekenhuizen die deze behandeling willen aanbieden, speciaal worden gecertificeerd. FDA legde uit dat deze certificering speciale training voor het personeel omvat en andere maatregelen in verband met het beheer van specifieke bijwerkingen van de behandeling.