Identificatie

Naam Entrectinib Accessienummer DB11986 Omschrijving

Entrectinib is een tropomyosinereceptor tyrosinekinase (TRK) TRKA, TRKB, TRKC, proto-oncogene tyrosine-eiwit kinase ROS1, en anaplastisch lymfoom kinase (ALK) remmer.7 Het is in augustus 2019 door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van ROS1-positieve gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker en NTRK-genfusiepositieve solide tumoren.9 Het goedgekeurde gebruik van Entrectinib is bedoeld als een laatste therapielijn vanwege de versnelde goedkeuring op basis van vroege proefgegevens. Deze therapie biedt voordelen ten opzichte van soortgelijke ALK-remmers zoals alectinib, ceritinib en lorlatinib dankzij een breder spectrum van doelwitten.6

Type Kleine molecule Goedgekeurde groepen, Onderzoeksstructuur

3D

Download

Vergelijkbare structuren

Structuur voor Entrectinib (DB11986)

×

Sluiten

Gewicht gemiddeld: 560.65
Monoisotopisch: 560.271130685 Chemische formule C31H34F2N6O2 Synoniemen

• Entrectinib

Externe ID’s

• RXDX-101

Farmacologie

Indicatie

Entrectinib is geïndiceerd voor de behandeling van metastatische ROS1-positieve niet-kleincellige longkanker bij volwassenen.7 Entrectinib is tevens geïndiceerd bij volwassenen en kinderen ouder dan 12 jaar voor de behandeling van NTRK-genfusie-positieve solide tumoren die zijn uitgezaaid of waarbij chirurgische resectie waarschijnlijk tot ernstige morbiditeit zal leiden en die progressie hebben doorgemaakt met eerdere therapieën of waarvoor geen vergelijkbare alternatieve therapieën beschikbaar zijn.

Geassocieerde aandoeningen

• Metastatische vaste tumoren
• Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC)
• Tumoren, Solid

Contra-indicaties & Blackbox Warnings

Farmacodynamiek

Entrectinib en zijn actieve metaboliet onderdrukken diverse routes die bijdragen tot celoverleving en -proliferatie.2,4,5,6,7 Deze onderdrukking verschuift de balans ten gunste van apoptose, waardoor de groei van kankercellen wordt voorkomen en tumoren krimpen.

Werkingsmechanisme

Entrectinib is een tyrosinekinaseremmer die op verschillende receptoren werkt. Het werkt als een ATP-concurrent om tropomyosinereceptortyrosinekinases (TRK) TRKA, TRKB, TRKC te remmen, evenals het proto-oncogene tyrosine-eiwit kinase ROS1 en anaplastisch lymfoomkinase (ALK).4,5,7 TRK-receptoren veroorzaken celproliferatie via stroomafwaartse signalering door het mitogeen geactiveerde eiwitkinase, fosfoinositide 3-kinase en fosfolipase C-γ.4 ALK produceert gelijkaardige signalisatie met de toevoeging van stroomafwaartse JAK/STAT activering.6 Remming van deze routes onderdrukt de kankercelproliferatie en verschuift de balans ten gunste van apoptose wat resulteert in het krimpen van het tumorvolume.5

Absorptie

Entrectinib heeft een Tmax van 4-5 uur na toediening van een eenmalige dosis van 600 mg.7 Voedsel heeft geen significant effect op de mate van absorptie.

Verdelingsvolume

Entrectinib heeft een schijnbaar verdelingsvolume van 551 L.7 De actieve metaboliet, M5, heeft een schijnbaar verdelingsvolume van 81,1 L. Van entrectinib is bekend dat het de bloed-hersenbarrière passeert.4

Eiwitbinding

Entrectinib is voor meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten.4,7

Metabolisme

CYP3A4 is verantwoordelijk voor 76% van het metabolisme van entrectinib bij de mens, inclusief het metabolisme tot de actieve metaboliet, M5.7 M5 heeft een vergelijkbare farmacologische activiteit als entrectinib en bestaat bij ongeveer 40% van de steady-state concentratie van het oorspronkelijke geneesmiddel. Bij ratten zijn zes in vivo metabolieten geïdentificeerd, waaronder N-gealkyleerde, N-oxide, gehydroxyleerde en glucuronide-geconjugeerde metabolieten.3

Beweeg over onderstaande producten om de reactiepartners te bekijken

• Entrectinib
  • ENB477
  • ENB577b
    • ENB753
  • ENB577c
    • ENB579b
  • ENB547

Eliminatieroute

Na een enkele radio-gelabelde dosis entrectinib, was 83% van de radioactiviteit aanwezig in de feces en 3% in de urine.7 Van de dosis in de feces was 36% aanwezig als entrectinib en 22% als M5.

Halfwaardetijd

Entrectinib heeft een eliminatiehalfwaardetijd van 20 uur.7 De actieve metaboliet, M5, heeft een halfwaardetijd van 40 uur.

Klaring

De schijnbare klaring van entrectinib is 19,6 L/h terwijl de schijnbare klaring van de actieve metaboliet M5 52,4 L/h is.7

Bijwerkingen

Toxiciteit Niet beschikbaar Beïnvloede organismen Niet beschikbaar Pathways Niet beschikbaar Farmacogenomische effecten/ADR’s Niet beschikbaar

Interacties

Geneesmiddelinteracties

• Goedgekeurd
• Goedgekeurd door dierenartsen
• Nutraceutisch
• Illicit
• Ingetrokken
• Onderzoek
• Experimenteel
• Alle geneesmiddelen

Drug	Interactie
Integratie drug-geneesmiddel interacties in uw software
Abaloparatide	De therapeutische werkzaamheid van Abaloparatide kan afnemen bij gebruik in combinatie met Entrectinib.
Abametapir	De serumconcentratie van Entrectinib kan verhoogd zijn wanneer het gecombineerd wordt met Abametapir.
Abatacept	Het metabolisme van Entrectinib kan verhoogd zijn wanneer het gecombineerd wordt met Abatacept.
Abemaciclib	De serumconcentratie van Abemaciclib kan verhoogd zijn wanneer het gecombineerd wordt met Entrectinib.
Abiraterone	Het metabolisme van Entrectinib kan worden verlaagd bij combinatie met Abiraterone.
Acalabrutinib	Het metabolisme van Entrectinib kan worden verlaagd bij combinatie met Acalabrutinib.
Acebutolol	Het risico of de ernst van QTc-verlenging kan worden verhoogd wanneer Acebutolol wordt gecombineerd met Entrectinib.
Acetaminofen	Het metabolisme van Acetaminofen kan worden verhoogd wanneer het wordt gecombineerd met Entrectinib.
Acetazolamide	Het metabolisme van Entrectinib kan worden verlaagd bij combinatie met Acetazolamide.
Acrivastine	Het risico of de ernst van QTc-verlenging kan worden verhoogd wanneer Acrivastine wordt gecombineerd met Entrectinib.

Verbeter de resultaten voor de patiënt

Bouw effectieve beslissingsondersteunende hulpmiddelen met de meest uitgebreide drug-drug interaction checker in de industrie.

Meer informatie

Voedselinteracties

• Mijd grapefruitproducten. Grapefruit remt het CYP3A-metabolisme, waardoor de serumconcentratie van entrectinib kan stijgen.
• Mijd sint-janskruid. Dit kruid induceert het CYP3A-metabolisme en kan de serumspiegel van entrectinib verlagen.
• Met of zonder voedsel innemen. Gelijktijdige toediening van voedsel heeft geen invloed op de farmacokinetiek.

Producten

Merknaam voorgeschreven producten

Naam	Dosering	Sterkte	Route	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Regio	Image
Rozlytrek	Capsule	100 mg	Oraal	Hoffmann La Roche	20-03-10	Niet van toepassing	Canada
Rozlytrek	Capsule	200 mg	Oral	Hoffmann La Roche	20-03-04	Niet van toepassing	Canada
Rozlytrek	Capsule	200 mg/1	Oral	Genentech Inc.	2019-08-15	Niet van toepassing	US
Rozlytrek	Capsule	200 mg/1	Oral	Genentech Inc.	2019-08-15	Niet van toepassing	US
Rozlytrek	Capsule	100 mg/1	Oral	Genentech Inc.	2019-08-15	Niet van toepassing	US

Categorieën

ATC Codes L01XE56 – Entrectinib

• L01XE – Eiwitkinaseremmers
• L01X – ANDERE ANTINEOPLASTISCHE AGENTIA
• L01 – ANTINEOPLASTISCHE AGENTIA
• L – ANTINEOPLASTISCHE EN IMMUNOMODULATIEMIDDELEN

Geneesmiddelencategorieën Chemische taxonomieGeleverd door Classyfire Beschrijving Deze verbinding behoort tot de klasse van organische verbindingen die bekend staan als fenylpiperazinen. Dit zijn verbindingen met een fenylpiperazineskelet, dat bestaat uit een piperazine gebonden aan een fenylgroep. Koninkrijk Organische verbindingen Superklasse Organoheterocyclische verbindingen Klasse Diazinanen Subklasse Piperazinen Directe ouder Fenylpiperazinen Alternatieve ouders N-arylpiperazinen / Aminobenzoëzuren en derivaten / Anthranilamiden / Indazolen / Aniline en gesubstitueerde anilinen / Benzoylderivaten / Dialkylarylaminen / Fenylalkylaminen / Fluorbenzenen / Secundaire alkylarylaminen / N-methylpiperazines / Oxanen / Arylfluoriden / Imidolactamen / Heteroaromatische verbindingen / Vinylogene amiden / Pyrazolen / Aminozuren en derivaten / Trialkylaminen / Secundaire carbonzuuramiden / Dialkylethers / Azacyclische verbindingen / Oxacyclische verbindingen / Koolwaterstofderivaten / Organofluoriden / Organische oxiden vertonen 16 meer Substituenten Amine / Aminozuur of derivaten / Aminobenzoëzuur of derivaten / Aniline of gesubstitueerde anilines / Anthranilamide / Aromatische heteropolycyclische verbinding / Arylfluoride / Arylhalogenide / Azacyclus / Azool / Benzamide / Benzeenoïde / Benzoëzuur of derivaten / Benzopyrazool / Benzoyl / Carboxamidegroep / Carboxylzuurderivaat / Dialkylether / Dialkylarylamine / Ether / Fluorbenzeen / Halobenzeen / Heteroaromatische verbinding / Koolwaterstofderivaat / Imidolactam / Indazool / Eencirkelig benzeengedeelte / N-alkylpiperazine / N-arylpiperazine / N-methylpiperazine / Organische stikstofverbinding / Organisch oxide / Organische zuurstofverbinding / Organofluoride / Organohalogeenverbinding / Organonitrogeenverbinding / Organooxygenverbinding / Oxacyclus / Oxaan / Fenylalkylamine / Fenylpiperazine / Pyrazool / Secundair alifatisch/aromatisch amine / Secundair amine / Secundair carboxylzuur amide / Tertiair alifatisch amine / Tertiair alifatisch/aromatisch amine / Tertiair amine / Vinylogaam amide Toon meer 39 Moleculair kader Aromatische heteropolycyclische verbindingen Externe descriptoren Niet beschikbaar

Chemical Identifiers

UNII L5ORF0AN1I CAS-nummer 1108743-60-7 InChI Key HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC-naam

SMILES

Syntheseverwijzing

US Patent 20190135784A1

Algemene referenties

1. Al-Salama ZT, Keam SJ: Entrectinib: Eerste wereldwijde goedkeuring. Drugs. 2019 Aug 1. pii: 10.1007/s40265-019-01177-y. doi: 10.1007/s40265-019-01177-y.
2. Liu D, Offin M, Harnicar S, Li BT, Drilon A: Entrectinib: een oraal beschikbare, selectieve tyrosinekinaseremmer voor de behandeling van NTRK-, ROS1-, en ALK-fusie-positieve solide tumoren. Ther Clin Risk Manag. 2018 Jul 20;14:1247-1252. doi: 10.2147/TCRM.S147381. eCollection 2018.
3. Attwa MW, Kadi AA, Alrabiah H, Darwish HW: LC-MS/MS onthult de vorming van iminium en quinone methide reactieve tussenproducten in entrectinib metabolisme: In vivo en in vitro metabool onderzoek. J Pharm Biomed Anal. 2018 Oct 25;160:19-30. doi: 10.1016/j.jpba.2018.07.032. Epub 2018 Jul 22.
4. Rolfo C, Ruiz R, Giovannetti E, Gil-Bazo I, Russo A, Passiglia F, Giallombardo M, Peeters M, Raez L: Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500. doi: 10.1517/13543784.2015.1096344. Epub 2015 Oct 12.
5. Ardini E, Menichincheri M, Banfi P, Bosotti R, De Ponti C, Pulci R, Ballinari D, Ciomei M, Texido G, Degrassi A, Avanzi N, Amboldi N, Saccardo MB, Casero D, Orsini P, Bandiera T, Mologni L, Anderson D, Wei G, Harris J, Vernier JM, Li G, Felder E, Donati D, Isacchi A, Pesenti E, Magnaghi P, Galvani A: Entrectinib, een Pan-TRK, ROS1, en ALK remmer met activiteit in meerdere moleculair gedefinieerde kankerindicaties. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):628-39. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0758. Epub 2016 Mar 3.
6. Pacenta HL, Macy ME: Entrectinib en andere ALK/TRK-remmers voor de behandeling van neuroblastoom. Drug Des Devel Ther. 2018 Oct 23;12:3549-3561. doi: 10.2147/DDDT.S147384. eCollection 2018.
7. FDA Etiket: Rozlytrek
8. Cayman Chemical: Entrectinib MSDS
9. FDA Aankondiging: Entrectinib Approval

Externe links PubChem Compound 25141092 PubChem Substance 347828307 ChemSpider 24808589 BindingDB 158154 RxNav 2197862 ChEMBL CHEMBL1983268 ZINC ZINC000043204146 PDBe Ligand YMX Wikipedia Entrectinib AHFS Codes

• 10:00.00 – Antineoplastic Agents

PDB Entrectinib 5fto / 5kvt FDA label

Clinical Trials

Clinical Trials

Farmaco-economie

Fabrikanten

Verpakkers

Doseringsvormen

Prijzen niet beschikbaar Octrooien

Patentnummer	Pediatrische uitbreiding	Goedgekeurd	Verloopt (geschat)	Regio
US9616059	Nr	2017-04-11	2028-07-08	US
US10231965	Nee	2019-03-19	2035-02-17	US
US9649306	Nee	2017-05-16	2033-05-22	US
US8673893	Nee	2014-03-18	2028-07-08	US
US9255087	Nee	2016-02-09	2028-07-08	US
US9029356	Nee	2015-05-12	2028-07-08	US
US9085565	Nee	2015-07-21	2033-05-22	US
US8299057	Nee	2012-10-30	2029-03-01	US
US10398693	Nee	2019-09-03	2038-07-18	US
US9085558	Nee	2015-07-21	2028-07-08	US
US10561651	Nee	2015-02-19	2035-02-19	US
US10738037	Nee	2017-05-18	2037-05-18	US

Eigenschappen

Toestand Vast Experimentele eigenschappen Niet beschikbaar Voorspelde Eigenschappen

Voorspelde ADMET-kenmerken Niet beschikbaar

Spectra

Mass Spec (NIST) Niet beschikbaar Spectra

×

Verbeter de resultaten voor de patiënt

Bouw effectieve beslissingsondersteunende hulpmiddelen met de meest uitgebreide drug-drug interaction checker in de industrie.

Meer informatie

Gemaakt op 20 oktober 2016 21:08 / Bijgewerkt op 23 maart 2021 14:28