CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

DUAVEE paart geconjugeerde oestrogenen aan bazedoxifeen. Geconjugeerde oestrogenen en bazedoxifeen werken door binding aan en activering van oestrogeenreceptoren (ER) α en β, die in verhouding van weefsel tot weefsel verschillen. Geconjugeerde oestrogenen zijn samengesteld uit meerdere oestrogenen en zijn agonisten van ER- α en β. Bazedoxifeen is een oestrogeenagonist/antagonist die in sommige oestrogeengevoelige weefsels als agonist en in andere als antagonist optreedt (bv. baarmoeder). De combinatie van geconjugeerde oestrogenen met bazedoxifeen levert een samengesteld effect op dat specifiek is voor elk doelweefsel. De bazedoxifeencomponent vermindert het risico op endometriumhyperplasie dat kan optreden met de geconjugeerde oestrogenencomponent.

Pharmacodynamische studies zijn niet uitgevoerd met DUAVEE.

Pharmacokinetiek

Absorptie

Na toediening van meervoudige doses geconjugeerde oestrogenen 0.45 mg/bazedoxifeen 20 mg aan gezonde vrouwen die van nature postmenopauzaal waren of bilaterale oophorectomie hadden ondergaan, zijn de gemiddelde steady-state farmacokinetische parameters op dag 10 voor geconjugeerde oestrogenen (uitgangswaarde gecorrigeerd voor totaal oestron) en bazedoxifeen samengevat in tabel 2.

Tabel 2: Gemiddelde ± SD Steady-State farmacokinetische parameters (n=24)

	C max (ng/mL)	Tmax (hr)	AUCss (nghr/mL)
Baseline-gecorrigeerd totaal oestron	2.6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
Bazedoxifeen	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2.1	71 ± 34

Resultaten van monotherapieonderzoeken met geconjugeerde oestrogenen of bazedoxifeencomponenten van DUAVEE, worden hieronder vermeld:

Geconjugeerde oestrogenen zijn oplosbaar in water en worden goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal nadat ze zijn vrijgekomen uit de formulering van het geneesmiddel.

Bazedoxifeen vertoont een lineaire toename in plasmaconcentraties voor enkelvoudige doses van 0,5 mg tot 120 mg en meervoudige dagelijkse doses van 1 mg tot 80 mg. De absolute biologische beschikbaarheid van bazedoxifeen is ongeveer 6%.

Voedingseffect

In een single-dose, cross-over studie bij 23 postmenopauzale vrouwen die geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg/bazedoxifeen 20 mg kregen toegediend met een vetrijke/ calorierijke maaltijd, verhoogde voedsel de AUC0-inf van bazedoxifeen met 25%. De Cmax van bazedoxifeen was onveranderd.

Distributie

De distributie van geconjugeerde oestrogenen en bazedoxifeen na toediening van DUAVEE is niet bestudeerd.

Resultaten van monotherapie studies met geconjugeerde oestrogenen of bazedoxifeen, bestanddelen van DUAVEE, worden hieronder vermeld:

De distributie van exogene oestrogenen is vergelijkbaar met die van endogene oestrogenen. Oestrogenen zijn wijdverspreid in het lichaam en worden over het algemeen in hogere concentraties aangetroffen in de geslachtshormoon-doelorganen. Oestrogenen circuleren in het bloed grotendeels gebonden aan sexhormoon bindend globuline (SHBG) en albumine.

Na intraveneuze (IV) toediening van een dosis van 3 mg bazedoxifeen is het verdelingsvolume 14,7 ± 3,9 L/kg. Bazedoxifeen is in hoge mate (98%-99%) gebonden aan plasma-eiwitten in vitro, maar bindt niet aan SHBG.

Metabolisme

De metabole dispositie van geconjugeerde oestrogenen en bazedoxifeen, na toediening van DUAVEE, is niet onderzocht.

Resultaten van monotherapie studies met geconjugeerde oestrogenen of bazedoxifeen, bestanddelen van DUAVEE, worden hieronder vermeld:

Exogene oestrogenen worden op dezelfde manier gemetaboliseerd als endogene oestrogenen. Circulerende oestrogenen bestaan in een dynamisch evenwicht van metabole omzettingen. 17-β-oestradiol wordt reversibel omgezet in estron, en beide kunnen worden omgezet in estriol, dat de belangrijkste metaboliet in de urine is. Bij postmenopauzale vrouwen bestaat een aanzienlijk deel van de circulerende oestrogenen als sulfaatconjugaten, vooral estronesulfaat, dat als circulerend reservoir dient voor de vorming van actievere oestrogenen.

De metabolische dispositie van bazedoxifeen is bepaald na orale toediening van 20 mg radiogelabeld bazedoxifeen. Bazedoxifeen wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij vrouwen. Glucuronidatie is de belangrijkste metabolische route. Weinig of geen cytochroom P450-gemedieerd metabolisme is duidelijk. Bazedoxifeen-5-glucuronide is de belangrijkste circulerende metaboliet. De concentraties van deze glucuronide zijn ongeveer 10 maal hoger dan die van onveranderd geneesmiddel in plasma.

Excretie

Na toediening van een enkele dosis geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifeen wordt het voor de uitgangswaarde gecorrigeerde totaal aan oestrogenen (dat geconjugeerde oestrogenen vertegenwoordigt) geëlimineerd met een halfwaardetijd van ongeveer 17 uur. Bazedoxifeen wordt geëlimineerd met een halfwaardetijd van ongeveer 30 uur. Steady-state concentraties worden bereikt tegen de tweede week van eenmaal daagse toediening.

Resultaten van monotherapie studies met geconjugeerde oestrogenen of bazedoxifeen, componenten van DUAVEE, worden hieronder vermeld:

De geconjugeerde oestrogenen componenten, 17β-estradiol, estron, en estriol worden uitgescheiden in de urine, samen met glucuronide- en sulfaatconjugaten.

De klaring van bazedoxifeen is 0,4 ± 0,1 L/h/kg op basis van intraveneuze toediening. De belangrijkste uitscheidingsroute na orale toediening van 20 mg radioactief gelabeld bazedoxifeen is via de galwegen, gevolgd door eliminatie in de feces (~85%), met < 1% van de radioactieve dosis geëlimineerd in de urine. Op basis van deze resultaten wordt verwacht dat bazedoxifeen enterohepatische recycling ondergaat van de darm terug naar de systemische circulatie, daarom kunnen sommige geneesmiddelen mogelijk interfereren met het bazedoxifeen-recyclingproces in de darm door verschillende mechanismen die resulteren in een afname van de systemische blootstelling van bazedoxifeen.

Gebruik bij specifieke populaties

Pediatrisch

De farmacokinetiek van geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifeen-tabletten is niet beoordeeld bij een pediatrische populatie .

Geriatrisch

Het effect van leeftijd op de farmacokinetiek van geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifeen-tabletten is niet geëvalueerd.

Er zijn geen farmacokinetische studies met geconjugeerde oestrogenen uitgevoerd bij specifieke populaties, waaronder vrouwen ouder dan 75 jaar.

De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 20 mg bazedoxifeen, werd geëvalueerd bij postmenopauzale vrouwen. Vergeleken met vrouwen van 51 tot 64 jaar (n=8), vertoonden vrouwen van 65 tot 74 jaar (n=8) gemiddeld een 1,5-voudige toename in AUC, en vrouwen ≥ 75 jaar (n=8) een 2,6-voudige toename in AUC.

Renale stoornis

De farmacokinetiek van geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifeen-tabletten is niet beoordeeld bij vrouwen met nierfunctiestoornissen .

Hepatic Impairment

De farmacokinetiek van geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifeen-tabletten is niet geëvalueerd bij vrouwen met een leverfunctiestoornis .

Er zijn geen farmacokinetische studies met geconjugeerde oestrogenen uitgevoerd bij specifieke populaties, waaronder vrouwen met leverfunctiestoornissen.

Een enkele dosis bazedoxifeen 20 mg werd toegediend aan nuchtere, gezonde (N=18) en hepatisch gestoorde postmenopauzale vrouwen. Bij zes patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child Pugh Class A) stegen de Cmax en AUC van bazedoxifeen met respectievelijk 67% en 143% vergeleken met gezonde proefpersonen. Bij zes patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child Pugh Class B) stegen de Cmax en AUC van bazedoxifeen met respectievelijk 32% en 109% vergeleken met gezonde proefpersonen. Bij zes patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child Pugh Class C) stegen de Cmax en AUC van bazedoxifeen met respectievelijk 20% en 268% in vergelijking met gezonde proefpersonen. De halfwaardetijd was verlengd van 32 tot 50 uur bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, vergeleken met gezonde proefpersonen.

Body Mass Index

In een klinische studie werd een eenmalige dosis DUAVEE (geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/bazedoxifeen 20 mg) toegediend aan 12 zwaarlijvige en 12 niet-zwaarlijvige postmenopauzale vrouwen. Bij obese personen was de systemische blootstelling (AUC0-72) van totaal oestron 2% lager en de systemische blootstelling (AUC0-inf) van totaal equiline en bazedoxifeen 32% respectievelijk 13% lager dan bij niet-obese personen.

Gedragsinteracties

Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van geconjugeerde oestrogenen/Bazedoxifeen

In een geneesmiddel-interactiestudie werd itraconazol 200 mg, een sterke CYP3A4-remmer, gedurende 4 dagen bij het ontbijt toegediend aan 24 postmenopauzale vrouwen, gevolgd door een vijfde dosis van itraconazol 200 mg bij het ontbijt en DUAVEE op dag 5 (3 uur na itraconazol). Itraconazol 200 mg werd gecontinueerd gedurende 2 extra dagen na de gelijktijdige toediening van itraconazol 200 mg en DUAVEE. Na gelijktijdige toediening van DUAVEE en itraconazol stegen de voor de baseline gecorrigeerde totale oestron Cmax en AUC0-72 met respectievelijk 9% en 9%, de totale equiline Cmax en AUC0-72 stegen met respectievelijk 11% en 5%, en de bazedoxifeen Cmax en AUC0-inf stegen met respectievelijk 11% en 40%, vergeleken met personen die alleen met DUAVEE werden behandeld.

Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van bazedoxifeen

Geconjugeerde oestrogenen

Geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg werden gedurende 6 opeenvolgende dagen alleen toegediend voorafgaand aan de gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis van 20 mg bazedoxifeen en geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg bij dertig postmenopauzale vrouwen. Geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg werden gedurende 2 extra dagen na de gelijktijdige toediening van bazedoxifeen en geconjugeerde oestrogenen toegediend. De Cmax van bazedoxifeen steeg met 3% en de AUC van bazedoxifeen daalde met 6%.

Ibuprofen

Een eenmalige dosis ibuprofen 600 mg werd gegeven met een bazedoxifeen 20 mg capsule bij twaalf postmenopauzale vrouwen na een nacht vasten. Gelijktijdige toediening van ibuprofen en bazedoxifeen verhoogde de Cmax en AUC van bazedoxifeen met respectievelijk 18% en 7%.

Atorvastatine

Atorvastatine 20 mg werd eenmaal toegediend met bazedoxifeen 40 mg bij dertig postmenopauzale vrouwen. Gelijktijdige toediening van atorvastatine en bazedoxifeen verlaagde de Cmax van bazedoxifeen met 3% en verhoogde de AUC van bazedoxifeen met 6%.

Azithromycine

Azithromycine 500 mg werd eenmaal daags gedurende 8 opeenvolgende dagen toegediend aan dertig postmenopauzale vrouwen. Azitromycine 500 mg en een bazedoxifeen 40 mg tablet werden samen toegediend op Dag 9. Azitromycine 250 mg toediening eenmaal daags werd voortgezet op Dagen 10 tot 13. Gelijktijdige toediening van azithromycine en bazedoxifeen verhoogde de Cmax van bazedoxifeen met 6% en verlaagde de AUC van bazedoxifeen met 15%.

Aluminium- en magnesiumhydroxide

Een eenmalige dosis van 460 mg aluminiumhydroxide en 400 mg magnesiumhydroxide werd samen met een bazedoxifeen 40 mg tablet toegediend aan dertig postmenopauzale vrouwen na een nachtelijk vasten. Gelijktijdige toediening van aluminium/magnesiumhydroxide en bazedoxifeen verlaagde de Cmax van bazedoxifeen met 8% en verhoogde de AUC van bazedoxifeen met 7%.

Effect of Bazedoxifene On The Pharmacokinetics Of Co-Administered Drugs

Conjugated Estrogens

Bazedoxifene 20 mg werd gedurende 8 opeenvolgende dagen alleen toegediend voorafgaand aan de gelijktijdige toediening van een enkele dosis geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg en bazedoxifene 20 mg bij zesentwintig postmenopauzale vrouwen. Bazedoxifeen 20 mg werd gedurende 2 extra dagen na gelijktijdige toediening van bazedoxifeen en geconjugeerde oestrogenen toegediend. De Cmax en AUC van niet-geconjugeerd oestron stegen met respectievelijk 11% en 3%. De Cmax en AUC van niet-geconjugeerd equiline namen toe met respectievelijk 17% en 14%.

Ibuprofen

Een eenmalige dosis bazedoxifene 20 mg capsule werd gegeven met een eenmalige dosis ibuprofen 600 mg bij twaalf nuchtere, postmenopauzale vrouwen. Gelijktijdige toediening van bazedoxifeen en ibuprofen verhoogde de Cmax van ibuprofen met 6%. De AUC van ibuprofen was onveranderd.

Atorvastatine

Bazedoxifeen 40 mg werd gedurende 8 opeenvolgende dagen gegeven voorafgaand aan de gelijktijdige toediening van bazedoxifeen 40 mg en atorvastatine 20 mg. Gelijktijdige toediening van bazedoxifeen en atorvastatine verlaagde de Cmax van atorvastatine met 14%. De AUC van atorvastatine was ongewijzigd. De Cmax en AUC van 2-OH atorvastatine waren verlaagd met respectievelijk 18% en 8%.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

In een 12 maanden durend onderzoek bij geovariectomiseerde ratten werd gelijktijdige toediening van geconjugeerde oestrogenen (2.5 mg/kg/dag) en bazedoxifeen (0,1, 0,3, of 1 mg/kg/dag) het verlies van botmassa aan de wervelkolom, het dijbeen en het scheenbeen voorkomen met gelijktijdige handhaving van biomechanische sterkteparameters.

Klinische studies

Behandeling van matige tot ernstige vasomotorische symptomen geassocieerd met de menopauze bij vrouwen met een baarmoeder

De veiligheid en werkzaamheid van DUAVEE als behandeling voor matige tot ernstige vasomotorische symptomen geassocieerd met de menopauze werd vastgesteld in een 12 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebocontrollede studie (Studie 3). Aan studie 3 namen in totaal 318 vrouwen deel, in de leeftijd van 42-64 jaar (gemiddelde leeftijd 53 jaar), die bij aanvang ten minste 7 matige tot ernstige opvliegers per dag of ten minste 50 opvliegers per week hadden. Het gemiddelde aantal jaren sinds de menopauze was 4,5 jaar en alle vrouwen ondergingen een natuurlijke menopauze. In totaal werden 127 vrouwen toegewezen aan DUAVEE en 63 vrouwen aan placebo.

In Studie 3 verminderde DUAVEE significant het aantal en de ernst van de matige tot ernstige opvliegers, zoals gemeten door de dagelijkse ernstscore, vergeleken met placebo op Weken 4 en 12. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het aantal en de ernst van de waargenomen matige tot ernstige opvliegers en het verschil met placebo in studie 3 zijn weergegeven in tabel 3.

Tabel 3: Aangepaste gemiddelde verandering ten opzichte van de basislijn in de gemiddelde dagelijkse frequentie en ernst van opvliegers (studie 3)

	Frequentie		Veroorzaakt
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63
Baseline	10.3	10.5	2.3	2.3
Week 4
Gemiddelde verandering1	-5.9	-2.8	-0.6	-0.1
Treatment Difference2	-3.1 (-4.4, -1.7)*	—	-0.5 (-0.7, -0.3)*	—
Week 12
Mean Change1	-7.6	-4.9	-0.9	-0.3
Treatment Difference2	-2.7 (-3.8, -1.6)*	—	-0.6 (-0.9, -0.4)*	—
*p<0.001 1 Verandering ten opzichte van uitgangswaarde met gebruikmaking van ANCOVA-model 2 Gebaseerd op analyse van ruwe gegevens met gebruikmaking van ANCOVA-model: Difference= Treatment + Baseline + Site

Prevention Of Postmenopausal Osteoporosis In Women With A Uterus

De veiligheid en werkzaamheid van DUAVEE voor de preventie van postmenopauzale osteoporose werd aangetoond in studie 1 en studie 2.

Studie 1 was een 24 maanden durende, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo- en actief gecontroleerde studie waarin de veiligheid en werkzaamheid van meerdere combinaties van geconjugeerd oestrogeen/bazedoxifeen (inclusief geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/bazedoxifeen 20 mg) werden geëvalueerd in vergelijking met placebo. Het primaire eindpunt van het onderzoek was de incidentie van endometriumhyperplasie in jaar 1. Verandering in botmineraaldichtheid aan de lumbale wervelkolom op jaar 2 was het belangrijkste secundaire eindpunt, beoordeeld in twee subgroepen van patiënten (Substudie I en Substudie II). Patiënten die deelnamen aan Substudie I moesten meer dan 5 jaar postmenopauzaal zijn, een lumbale wervelkolom of totale heup T-score van -1 tot -2,5 hebben, en ten minste één extra risicofactor voor osteoporose hebben (bijv. Kaukasisch ras, familiegeschiedenis van osteoporose, vroege menopauze, slank/klein postuur, inactieve levensstijl, tabaksmisbruik). Degenen die werden ingeschreven voor Substudie II moesten 1-5 jaar postmenopauzaal zijn met ten minste één extra risicofactor voor osteoporose. In totaal werden 3.397 vrouwen tussen 40 en 75 jaar (gemiddelde leeftijd 56 jaar) ingeschreven voor het totale onderzoek. Aan substudie I namen in totaal 1.454 vrouwen deel (waarvan 182 vrouwen DUAVEE kregen) met gemiddelde T-scores van -1,43 en -1,52 in de DUAVEE en placebogroep, respectievelijk. Aan substudie II namen in totaal 861 vrouwen deel (waarvan 111 vrouwen DUAVEE kregen) met gemiddelde T-scores van -0,81 en -0,94 in de DUAVEE en placebogroepen, respectievelijk. De vrouwen namen ook dagelijks calcium (600-1200 mg) en vitamine D (200-400 IE) in.

In deze deelstudies verhoogde de behandeling met DUAVEE de botmineraaldichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom significant na 24 maanden in vergelijking met placebo in beide groepen postmenopauzale vrouwen (Tabel 4).

Tabel 4: Resultaten van de botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom na 24 maanden (studie 1)

	DUAVEE	Placebo
Tussen 1 en 5 jaar postmenopauzaal
N	95
% Gemiddelde verandering	1.72	-1.90
Verschil t.o.v. Placebo (95% C.I.)	3,62 (2,64, 4,60)*
Meer dan 5 jaar postmenopauzaal
N	155	151
% Gemiddelde verandering	1.64	-1.47
Verschil met Placebo (95% C.I.)	3.11 (2.29, 3.93)*	–
* p-waarde < 0,001 ** Aangepaste gemiddelde veranderingen, betrouwbaarheidsintervallen en p-waarden gebaseerd op een ANCOVA-model met behandeling en regio (V.S. of niet.V.S.) als factoren en BMD-waarde op de basislijn en jaren sinds de menopauze als covariaten, gebruikmakend van de Modified Intention to Treat-populatie met Last Observation Carried Forward. In studie 1 zijn de proefpersonen met ontbrekende brondocumentatie buiten beschouwing gelaten.

In studie 1 bleek de behandeling met DUAVEE ook de totale heup BMD significant te verhogen. Het behandelingsverschil (of verschil met placebo) in totale heup BMD na 24 maanden was 1,96% (DUAVEE min placebo) bij vrouwen die tussen 1 en 5 jaar postmenopauzaal waren en 1,73% (DUAVEE min placebo) bij vrouwen die langer dan 5 jaar postmenopauzaal waren.

Studie 2 was een 12 maanden durende, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo- en actief gecontroleerde studie. Het primaire eindpunt was de incidentie van endometriumhyperplasie na 12 maanden. De preventie van osteoporose werd beoordeeld in een deelonderzoek waaraan vrouwen (n=590) deelnamen die minder dan 5 jaar postmenopauzaal waren (gemiddeld 2,5 jaar). De gemiddelde baseline T-score in de substudie was -0,91 in de DUAVEE groep en -0,95 in de placebogroep. De gemiddelde leeftijd van de vrouwen (n=135) die DUAVEE innamen was 53 jaar (range 46-60 jaar). Vrouwen namen ook dagelijks calcium (600 mg) en vitamine D (400 IE).

In Studie 2, verhoogde de behandeling met DUAVEE significant de gemiddelde lumbale wervelkolom BMD (behandelingsverschil, 1.51%), na 12 maanden vergeleken met placebo bij vrouwen die tussen 1 en 5 jaar postmenopauzaal waren. Behandeling met DUAVEE verhoogde ook de totale heup BMD. Het behandelingsverschil in totale heup BMD op 12 maanden was 1,21%.

Effecten op het baarmoederslijmvlies

Effecten van DUAVEE op endometriumhyperplasie en endometriummaligniteit werden beoordeeld in Studie 1 en Studie 2. De werkzaamheid evalueerbare populatie omvatte patiënten die ten minste één dosis DUAVEE hadden genomen, een endometrium biopsie hadden ondergaan op de basislijn en na de basislijn, of bij wie hyperplasie was vastgesteld. Bij endometriumbiopsie was de incidentie van endometriumhyperplasie of maligniteit voor DUAVEE lager dan 1% in beide onderzoeken (zie tabel 5).

Tabel 5: Incidentie van endometriumhyperplasie of maligniteit bij maand 12 en maand 24

Behandelingsgroep	Maand	STUDIE 1*		STUDIE 2*
		% (n/N)	1 – Gezonde 95% UL	% (n/N)	1 – Gezonde 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—	—
UL = bovengrens * = Effectiveness Evaluable population

Effecten op baarmoederbloedingen en spotting

Bloedingen of spotting van de baarmoeder werden in twee klinische studies (studie 1 en 2) geëvalueerd aan de hand van een dagelijks dagboek. In studie 1 was de cumulatieve amenorroe op jaar 1 83% bij vrouwen die werden behandeld met DUAVEE en 85% bij vrouwen die een placebo kregen. In studie 2 was de cumulatieve amenorroe in jaar 1 88% bij de vrouwen die werden behandeld met DUAVEE en 84% bij de vrouwen die een placebo kregen.

Women’s Health Initiative Studies

In het kader van de WHI werden ongeveer 11.000 overwegend gezonde postmenopauzale vrouwen ingeschreven om de risico’s en voordelen van dagelijkse orale geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg in vergelijking met placebo te beoordelen bij de preventie van bepaalde chronische ziekten. Het primaire eindpunt was de incidentie van CHD (gedefinieerd als niet-fataal MI, stil MI en CHD-dood), met invasieve borstkanker als het primaire negatieve resultaat. Een “globale index” omvatte het vroegste optreden van CHD, invasieve borstkanker, beroerte, PE, colorectale kanker, heupfractuur, of overlijden door een andere oorzaak. Deze substudies evalueerden niet de effecten van geconjugeerde oestrogenen op menopauzale symptomen.

De WHI oestrogeen-alleen substudie werd vroegtijdig gestopt omdat een verhoogd risico op beroerte werd waargenomen, en men oordeelde dat geen verdere informatie zou worden verkregen met betrekking tot de risico’s en voordelen van oestrogeen-alleen in de vooraf bepaalde primaire eindpunten.

Resultaten van het oestrogeen-alonedeelonderzoek, waaraan 10.739 vrouwen deelnamen (gemiddeld 63 jaar oud, range 50 tot 79; 75,3 procent blank, 15,1 procent zwart, 6,1 procent hispanic, 3,6 procent overig), na een gemiddelde follow-up van 7,1 jaar, worden gepresenteerd in Tabel 6.

Tabel 6: Relatief en absoluut risico gezien in de Estrogen Alone Substudie van WHIa

Event	Relative Risk CE vs. Placebo (95% nCIb)	CE n = 5,310	Placebo N = 5,429
		Absoluut risico per 10,000 vrouwen-jaar
CHD-gebeurtenissenc	0.95 (0,78-1,16)	54	57
Niet-fatale MIc	0,91 (0,73-1,14)	40	43
CHD-doodc	1.01 (0,71-1,43)	16	16
Alle beroertenesc	1,33 (1,15-1.68)	45	33
Ischemische beroertec	1,55 (1,19-2,01)	38	25
Diepe veneuze tromboisc,d	1,55 (1,19-2,01)	25
Diepe veneuze tromboisc,d	1,55 (1,06-2,06).47 (1,06-2,06)	23	15
Pulmonale emboliec	1,37 (0,90-2,07)	14	10
Invasieve borstkankerc	0,80 (0,62-1,04)	0,37 (0,90-2,07)	10
Invasieve borstkankerc	0.80 (0,62-1,04)	28	34
Colorectale cancere	1,08 (0,75-1,55)	17	16
Heupfractuurc	0,65 (0,45-0.94)	12	19
Vertebrale fracturenc,d	0,64 (0,44-0,93)	11	18
Arm-/polsfracturenc,d	0,58 (0,47-0,72)	0,58 (0,47-0.72)	35	59
Totale fracturenc,d	0,71 (0,64-0,80)	144	197
Dood door andere oorzaakese,f	1,08 (0,88-1.32)	53	50
Overal mortalityc,d	1.04 (0.88-1.22)	79	75
Globale indexg	1.02 (0,92-1,13)	206	201
a Bewerkt op basis van talrijke WHI-publicaties. WHI-publicaties kunnen worden bekeken op www.nhlbi.nih.gov/whi. b Nominale betrouwbaarheidsintervallen, niet gecorrigeerd voor meervoudige looks en meervoudige vergelijkingen. c Resultaten zijn gebaseerd op centraal beoordeelde gegevens voor een gemiddelde follow-up van 7,1 jaar. d Niet opgenomen in ‘globale index’. e Resultaten zijn gebaseerd op een gemiddelde follow-up van 6,8 jaar. f Alle sterfgevallen, behalve aan borst- of colorectale kanker, definitieve of waarschijnlijke CHD, PE of cerebrovasculaire aandoeningen. g Een subset van de gebeurtenissen werd gecombineerd in een “globale indexâ€, gedefinieerd als het vroegste optreden van CHD-gebeurtenissen, invasieve borstkanker, beroerte, PE, endometriumkanker, colorectale kanker, heupfractuur, of overlijden door andere oorzaken.

Voor de uitkomsten die deel uitmaakten van de “globale index” van de WHI en die statistisch significant waren, was het absolute extra risico per 10.000 vrouwenjaren in de groep die werd behandeld met CE alleen 12 meer beroertes, terwijl de absolute risicovermindering per 10.000 vrouwenjaren 7 minder heupfracturen was. Het absolute verhoogde risico van gebeurtenissen opgenomen in de “globale index†was een niet-significante 5 gebeurtenissen per 10.000 vrouwenjaren. Er was geen verschil tussen de groepen in termen van sterfte door alle oorzaken.

Er werd geen algemeen verschil gemeld voor primaire CHD-gebeurtenissen (niet-fataal MI, stil MI en CHD-dood) en invasieve borstkankerincidentie bij vrouwen die geconjugeerde oestrogenen-alleen kregen in vergelijking met placebo in de definitieve centraal beoordeelde resultaten van het oestrogeen-alleen deelonderzoek, na een gemiddelde follow-up van 7.

Centraal beoordeelde resultaten voor beroertegebeurtenissen van de oestrogeen-alonestudie, na een gemiddelde follow-up van 7,1 jaar, meldden geen significante verschillen in de verdeling van het subtype of de ernst van de beroerte, inclusief fatale beroertes, bij vrouwen die geconjugeerde oestrogenen-alonestudie kregen in vergelijking met placebo. Oestrogeen-alonetherapie verhoogde het risico op ischemische beroerte, en dit verhoogde risico was aanwezig in alle onderzochte subgroepen van vrouwen.

Timing van de start van oestrogeen-alonetherapie ten opzichte van het begin van de menopauze kan van invloed zijn op het totale risico-batenprofiel. De WHI-studie met oestrogeen-alonetherapie, gestratificeerd naar leeftijd, liet bij vrouwen van 50 tot 59 jaar een niet-significante trend zien naar een lager risico op CHD en totale mortaliteit.

Women’s Health Initiative Memory Study

In de WHIMS oestrogeen-alonestudie van de WHI werden 2.947 overwegend gezonde, gehysterectomiseerde postmenopauzale vrouwen van 65 tot 79 jaar oud opgenomen (45 procent was 65 tot 69 jaar oud, 36 procent was 70 tot 74 jaar oud, en 19 procent was 75 jaar en ouder) om de effecten te evalueren van dagelijkse geconjugeerde oestrogenen (0.625 mg)-alleen op de incidentie van waarschijnlijke dementie (primair resultaat) in vergelijking met placebo.

Na een gemiddelde follow-up van 5,2 jaar was het relatieve risico van waarschijnlijke dementie voor geconjugeerde oestrogenen-alleen versus placebo 1,49 (95 procent CI, 0,83-2,66). Het absolute risico van waarschijnlijke dementie voor geconjugeerde oestrogenen versus placebo was 37 versus 25 gevallen per 10.000 vrouwenjaren. Waarschijnlijke dementie zoals gedefinieerd in deze studie omvatte de ziekte van Alzheimer (AD), vasculaire dementie (VaD) en gemengd type (met kenmerken van zowel AD als VaD). De meest voorkomende classificatie van waarschijnlijke dementie in de behandelingsgroep en de placebogroep was AD. Aangezien de aanvullende studie werd uitgevoerd bij vrouwen van 65 tot 79 jaar, is het onbekend of deze bevindingen ook gelden voor jongere postmenopauzale vrouwen .