CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Fenoldopam is een snelwerkende vaatverwijder. Het is een agonist voor D1-achtige dopaminereceptoren en bindt met matige affiniteit aan α2-adrenoceptoren. Het heeft geen significante affiniteit voor D2-achtige receptoren, α1- en β-adrenoceptoren, 5HT1- en 5HT2-receptoren, of muscarinereceptoren. Fenoldopam is een racemisch mengsel waarvan de R-isomeer verantwoordelijk is voor de biologische activiteit. Het R-isomeer heeft een ongeveer 250-voudige hogere affiniteit voor D1-achtige receptoren dan het S-isomeer. In niet-klinische studies had fenoldopam geen agonistisch effect op presynaptische D2-achtige dopaminereceptoren, of α- of β-adrenoceptoren, noch had het invloed op de activiteit van angiotensine-converting enzymen. Fenoldopam kan de noradrenaline plasmaconcentratie verhogen.
In dieren heeft fenoldopam vaatverwijdende effecten in coronaire, renale, mesenterische en perifere arteriën. Niet alle vaatbedden reageren echter gelijkmatig op fenoldopam. Vasodilaterende effecten zijn aangetoond in renale efferente en afferente arteriolen.
Farmacodynamiek
Milde tot matige hypertensie
In een gerandomiseerd dubbelblind, placebogecontroleerd, 5-groepsonderzoek bij 32 patiënten met milde tot matige essentiële hypertensie (diastolische bloeddruk tussen 95 en 119 mm Hg), en een gemiddelde uitgangsdruk van ongeveer 154/98 mm Hg, en een hartslag van ongeveer 75 spm, leidden infusies met fenoldopam met een vaste snelheid tot dosisgebonden verlagingen van de systolische en diastolische bloeddruk. De infusies werden gedurende 48 uur op een vaste snelheid gehouden. Tabel 4 toont de resultaten van het onderzoek. Het begin van de respons was snel bij alle infusiesnelheden, waarbij de respons na 15 minuten 50 tot 100% bedroeg van de respons na 1 uur in alle groepen. Er was enige suggestie van gedeeltelijke tolerantie na 48 uur bij de 2 hogere dosis infusies, maar een substantieel effect hield 48 uur aan. Wanneer de infusies werden gestopt, keerde de bloeddruk geleidelijk terug naar de waarden van vóór de behandeling, zonder aanwijzingen voor een terugslag. Deze studie suggereert dat er geen grotere respons is op 0,8 mcg/kg/min dan op 0,4 mcg/kg/min.
Tabel 4: Verandering in bloeddruk en hartslag (gemiddelde ± SE) met fenoldopam bij matig tot matig hypertensieve volwassenen
| Dosis geneesmiddel (mcg/kg/min) | |||||
| Placebo n = 7 |
0.04 n = 7 |
0.1 n = 7 |
0.4 n = 5 |
0.8 n = 6 |
|
| 15 Minuten infusie* | |||||
| Systolische bloeddruk (mmHg) | 0 ± 6 | -15 ± 6 | -19 ± 8 | -14 ± 4 | -24 ± 6 |
| Diastolische bloeddruk (mmHg) | 0 ± 2 | -5 ± 3 | -12 ± 4 | -15 ± 3 | -20 ± 4 |
| Hartslag (bpm) | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +5 ± 1 | +16 ± 3 | +19 ± 3 |
| 30 Minuten infusie* | |||||
| Systolische bloeddruk | -6 ± 5 | -17 ± 6 | -18 ± 6 | -14 ± 8 | -26 ± 6 |
| Diastolische bloeddruk | -6 ± 3 | -7 ± 3 | -16 ± 4 | -14 ± 3 | -20 ± 2 |
| Hartslag | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +10 ± 2 | +18 ± 3 | +23 ± 3 |
| 1 uur infusie* | |||||
| Systolische bloeddruk | -15 ± 4 | -22 ± 7 | -22 ± 7 | -26 ± 9 | -22 ± 9 |
| Diastolische bloeddruk | -5 ± 3 | -9 ± 2 | -18 ± 4 | -19 ± 4 | -21 ± 1 |
| Hartslag | +1 ± 3 | +5 ± 2 | +12 ± 3 | +19 ± 4 | +25 ± 4 |
| 4 uur na infusie* | |||||
| Systolische bloeddruk | -14 ± 5 | -16 ± 9 | -31 ± 15 | -22 ± 11 | -25 ± 7 |
| Diastolische bloeddruk | -14 ± 8 | -8 ± 4 | -19 ± 9 | -25 ± 3 | -20 ± 1 |
| Hartslag | +5 ± 3 | +6 ± 3 | +10 ± 4 | +21 ± 2 | +27 ± 7 |
| 24 uur na infusie* | |||||
| Systolische bloeddruk | -20 ± 6 | -23 ± 8 | -35 ± 7 | -22 ± 6 | -23 ± 11 |
| Diastolische bloeddruk | -11 ± 6 | -11 ± 5 | -23 ± 10 | -22 ± 5 | -13 ± 3 |
| Hartslag | +6 ± 3 | +5 ± 3 | +13 ± 2 | +17 ± 4 | +15 ± 3 |
| 48 Uur na infusie* | |||||
| Systolische bloeddruk | -12 ± 8 | -31 ± 6 | -22 ± 8 | -9 ± 6 | -14 ±10 |
| Diastolische bloeddruk | -9 ± 5 | -10 ± 6 | -9 ± 7 | -9 ± 2 | -9 ± 3 |
| Hartslag | +1 ± 2 | 0 ± 4 | +1 ± 4 | +12 ± 3 | +8 ± 3 |
Hypertensieve noodsituaties
In een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde vergelijking van vier infusiesnelheden, werd fenoldopam toegediend als constante infusiesnelheid van 0,01, 0,03, 0,02, 0,02 en 0,02.01, 0,03, 0,1 en 0,3 mcg/kg/min gedurende maximaal 24 uur toegediend aan 94 volwassen patiënten met hypertensieve noodsituaties (gedefinieerd als diastolische bloeddruk ≥120 mmHg met bewijs van aantasting van de eindorgaanfunctie waarbij het cardiovasculaire, renale, cerebrale of retinale systeem betrokken is). De infusiesnelheid kon na één uur worden verdubbeld indien klinisch geïndiceerd. Er waren dosisgerelateerde, snel optredende verlagingen van de systolische en diastolische bloeddruk en verhogingen van de hartfrequentie (tabel 5).
Tabel 5: Verandering in bloeddruk en hartslag (gemiddelde ± SE) met fenoldopam bij volwassenen met hypertensieve noodsituaties
| Gedragsdosering mcg/kg/min | ||||
| 0.01 n = 25 |
0.03 n = 24 |
0.1 n = 22 |
0.3 n = 23 |
|
| Pre-Basislijn infusie | ||||
| Systolische bloeddruk (mmHg) | 210 ± 21 | 208 ± 26 | 205 ± 24 | 211 ± 17 |
| Diastolische bloeddruk (mmHg) | 136 ± 16 | 135 ± 11 | 133 ± 14 | 136 ± 15 |
| Hartslag (spm) | 87 ± 20 | 84 ± 14 | 81 ± 19 | 80 ± 14 |
| 15 minuten infusie | ||||
| Systolische BP | -5 ± 4 | -7 ± 4 | -16 ± 4 | -19 ± 4 |
| Diastolische bloeddruk | -5 ± 3 | -8 ± 3 | -12 ± 2 | -21 ± 2 |
| Hartslag | -2 ± 3 | +1 ± 1 | +2 ± 1 | +11 ± 2 |
| 30 Minuten infusie | ||||
| Systolische bloeddruk | -6 ± 4 | -11 ± 4 | -21 ± 3 | -16 ± 4 |
| Diastolische bloeddruk | -10 ± 3 | -12 ± 3 | -17 ± 3 | -20 ± 2 |
| Hartslag | -2 ± 3 | -1 ± 1 | +3 ± 2 | +12 ± 3 |
| 1 Uur Infusie | ||||
| Systolische bloeddruk | -5 ± 3 | -9 ± 4 | -19 ± 4 | -22 ± 4 |
| Diastolische bloeddruk | -8 ± 3 | -13 ± 3 | -18 ± 2 | -23 ± 2 |
| Hartslag | -1 ± 3 | 0 ± 2 | +3 ± 2 | +11 ± 3 |
| 4 Uur infusie | ||||
| Systolische bloeddruk | -14 ± 4 | -20 ± 5 | -23 ± 4 | -37 ± 4 |
| Diastolische bloeddruk | -12 ± 3 | -18 ± 3 | -21 ± 3 | -29 ± 3 |
| Hartslag | -2 ± 4 | 0 ± 2 | +4 ± 2 | +11 ± 2 |
Zware hypertensie
Tweehonderdzesendertig (236) volwassen patiënten met ernstige hypertensie (DBP ≥120 mmHg), met of zonder aantasting van de eindorganen, werden gerandomiseerd om in 2 open-label studies fenoldopam of nitroprusside te krijgen. Het responspercentage was 79% (92/117) in de fenoldopamgroep en 77% (90/119) in de nitroprussidegroep. Voor respons was een daling van de supinische diastolische bloeddruk tot minder dan 110 mmHg vereist als de uitgangswaarde tussen 120 en 150 mmHg was, inclusief, of met ≥40 mmHg als de uitgangswaarde ≥150 mmHg was. De patiënten werden getitreerd tot het gewenste effect was bereikt. Voor fenoldopam varieerde de dosis van 0,1 tot 1,5 mcg/kg/min; voor nitroprusside varieerde de dosis van 1 tot 8 mcg/kg/min. Net als in het onderzoek bij milde tot matige hypertensiva is het grootste deel van het na 1 uur waargenomen effect na 15 minuten aanwezig. Het extra effect dat na 1 uur wordt gezien, treedt op in alle groepen en is mogelijk niet geneesmiddel-gerelateerd (er was geen placebogroep voor evaluatie).
Hypertensie Bij Pediatrische Patiënten
In een gerandomiseerd, multi-center, dubbelblind, placebogecontroleerd, dosis-afhankelijk onderzoek werden pediatrische patiënten in gelijke verhoudingen gerandomiseerd naar 1 van de 5 behandelingsgroepen:
0,05, 0,2, 0,8, of 3,2 mcg/kg/min fenoldopam of placebo. Fenoldopam of placebo werd toegediend als een geblindeerde continue IV-infusie gedurende 30 minuten. Daarna werd open-label titratie van fenoldopam toegediend om hypotensie of normotensie te induceren (gedefinieerd als gemiddelde arteriële druk, MAP, tussen 50 en 80 mmHg voor patiënten > 1 maand oud en MAP tussen 40 en 70 mmHg voor patiënten ≤ 1 maand oud). Zevenenzeventig pediatrische patià “nten (tot 12 jaar oud — Tanner Stadia 1 en 2) werden gedurende ten minste twee uur behandeld. Hiervan waren er 2 < 1 maand oud, 25 tussen 1 maand en 1 jaar oud, 7 tussen 1 en 2 jaar oud, en 43 tussen 2 en 12 jaar oud. Van de 77 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, werden er 58 ingeschreven in verband met een operatie, en 19 werden behandeld in een ICU-setting.
De laagste dosering waarbij verlagingen in MAP werden gezien tijdens geblindeerde toediening was 0,2 mcg/kg/min. De dosis waarbij het maximale effect werd gezien was 0,8 mcg/kg/min. Doses hoger dan 0,8 mcg/kg/min gaven over het algemeen geen verdere verlaging van het MAP maar verergerden de tachycardie (tabel 6). Veranderingen in bloeddruk en hartslag traden al op 5 minuten na aanvang van de infusie. Doses tot 4 mcg/kg/min werden toegediend tijdens de open-label periode. De effecten namen toe met de tijd gedurende 15 tot 25 minuten, en een effect kon nog steeds worden waargenomen na gemiddeld 4 uur infusie. Wanneer de infusie werd stopgezet, benaderden bloeddruk en hartslag gedurende de volgende 30 minuten de basiswaarden.
Tabel 6:Verandering in bloeddruk en hartslag (gemiddelde ± SE) met fenoldopam bij hypertensieve pediatrische patiënten
| Placebo n = 16 |
0.05 n = 15* |
0.2 n = 16 |
0.8 n = 15 |
3.2 n = 15 |
|
| Pre-Basislijn infusie | |||||
| gemiddelde slagaderlijke druk | 81 ± 4 | 77 ± 5 | 76 ± 4 | 88 ± 6 | 74 ± 4 |
| Systolische BP | 108 ± 5 | 103 ± 6 | 104 ± 6 | 117 ± 7 | 98 ± 4 |
| Diastolische BP | 62 ± 4 | 61 ± 4 | 57 ± 3 | 69 ± 6 | 56 ± 3 |
| Hartslag | 106 ± 8 | 110 ± 7 | 119 ± 7 | 125 | 122 ± 6 |
| Wijziging na 5 minuten infusie | |||||
| gemiddelde slagaderlijke druk | 4 ± 2 | 3 ± 3 | -2 ± 2 | -3 ± 3 | -6 ± 3 |
| Systolische bloeddruk | 5 ± 3 | 3 ± 3 | -2 ± 3 | -5 ± 3 | -8 ± 3 |
| Diastolische bloeddruk | 4 ± 2 | 6 ± 2 | -1 ± 2 | -2 ± 2 | -4 ± 2 |
| Hartslag | 2 ± 3 | -2 ± 3 | -1 ± 3 | 4 ± 3 | -2 ± 3 |
| Wijziging na 30 minuten infusie | |||||
| gemiddelde slagaderlijke druk | 0 ± 3 | -1 ± 3 | -2 ± 3 | -10 ± 3 | -10 ± 3 |
| Systolische bloeddruk | -3 ± 4 | 0 ± 4 | -3 ± 4 | -12 ± 4 | -10 ± 4 |
| Diastolische bloeddruk | 0 ± 3 | 1 ± 3 | -2 ± 3 | -8 ± 3 | -6 ± 3 |
| Hartslag | -6 ± 4 | -4 ± 4 | 5 ± 4 | 7 ± 4 | 14 ± 4 |
| * Voor gemiddelde slagaderlijke druk, n=14; anders, n=15. | |||||
Farmacokinetiek
Volwassen patiënten
Fenoldopam, toegediend als een constante infusie met doses van 0,01 tot 1,6 mcg/kg/min, produceerde steady-state plasmaconcentraties die evenredig waren met de infusiesnelheid. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 minuten bij milde tot matige hypertensiva, met weinig verschil tussen het R-(actieve) en S-isomeer. Steady-state concentraties worden bereikt in ongeveer 20 minuten (4 halfwaardetijden). De steady state plasmaconcentraties van fenoldopam, bij vergelijkbare infusiesnelheden, waren vergelijkbaar bij normotensieve patiënten en bij patiënten met lichte tot matige hypertensie of hypertensieve noodsituaties.
De farmacokinetiek van fenoldopam werd niet beïnvloed door leeftijd, geslacht of ras bij volwassen patiënten met een hypertensieve noodsituatie. Er zijn geen formele interactiestudies tussen geneesmiddelen uitgevoerd bij intraveneus gebruik van fenoldopam. De klaring van oorspronkelijke (actieve) fenoldopam is niet veranderd bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie in het eindstadium die continu ambulante peritoneale dialyse (CAPD) ondergaan en is niet veranderd bij volwassen patiënten met ernstig leverfalen. De effecten van hemodialyse op de farmacokinetiek van fenoldopam zijn niet geëvalueerd.
Pediatrische patiënten
Bij kinderen, in de leeftijd van 1 maand tot 12 jaar, waren de steady-state fenoldopam-plasmaconcentraties evenredig met de dosis (0,05 mcg/kg/min tot 3,2 mcg/kg/min). De eliminatiehalfwaardetijd en klaring bedroegen respectievelijk 3 tot 5 minuten en 3 L/h/kg.
In radiologisch gemerkte studies bij ratten passeerde niet meer dan 0,005% van fenoldopam de bloed-hersenbarrière.
Excretie en Metabolisme
Radiolabelstudies tonen aan dat ongeveer 90% van het toegediende fenoldopam wordt geëlimineerd in de urine, 10% in de feces. Eliminatie vindt grotendeels plaats door conjugatie, zonder deelname van cytochroom P-450-enzymen. De belangrijkste conjugatieroutes zijn methylering, glucuronidering en sulfidering. Slechts 4% van de toegediende dosis wordt onveranderd uitgescheiden. Uit diergegevens blijkt dat de metabolieten inactief zijn.
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
Ongewone toxicologische bevindingen (arteriële laesies in de rat) met fenoldopam worden hieronder samengevat. Deze bevindingen zijn niet waargenomen bij muizen of honden. Er zijn geen aanwijzingen voor een soortgelijke laesie bij de mens.
Arteriële laesies, gekenmerkt door mediale necrose en bloeding, zijn waargenomen in nier- en splanchnische slagaders van ratten die fenoldopam mesylaat toegediend kregen via continue intraveneuze infusie in doses van 1 tot 100 mcg/kg/min gedurende 24 uur. De incidentie van deze laesies is dosisgerelateerd. Arteriële laesies die morfologisch identiek zijn aan die waargenomen met fenoldopam zijn gerapporteerd bij ratten die dopamine toegediend kregen. De gegevens suggereren dat het mechanisme voor dit letsel de activering van D-achtige dopaminerge receptoren impliceert. Dergelijke laesies zijn niet waargenomen bij honden die doses tot 100 mcg/kg/min kregen via continue intraveneuze infusie gedurende 24 uur, noch werden ze waargenomen bij honden die gedurende 24 dagen in dezelfde dosis gedurende 6 uur per dag werden geïnfundeerd. De klinische betekenis van deze bevinding is niet bekend.
Orale toediening van fenoldopam doses van 10 tot 15 mg/kg/dag of 20 tot 25 mg/kg/dag aan ratten gedurende 24 maanden induceerde een hogere incidentie van polyarteritis nodosa in vergelijking met controles. Dergelijke laesies werden niet waargenomen bij ratten die 5 mg/kg/dag fenoldopam toegediend kregen of bij muizen die het middel toegediend kregen in doses tot 50 mg/kg/dag gedurende 24 maanden.