WARNINGS

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PRECAUTIONS

喉頭発作

急性喉頭HAE発作時の気道閉塞の可能性を考慮して、患者はフィラジールによる治療に加えて、直ちに適切な医療施設で医師の診断を受けるよう助言されるべきである。

Patient Counseling Information

FDA承認の患者の表示（患者情報および使用上の注意）を参照すること。

Information For Patients

患者は、医療専門家の指導の下で訓練を受けた後、HAE発作の認識時にフィラジールを自己投与できます。

喉頭症状がある患者は、フィラジール投与後直ちに適切な医療施設で医師の診察を受けてください。

注射部位反応は、ほとんどの患者でフィラジール投与後に報告されました。 その他の有害反応としては、発熱、トランスアミナーゼの増加、めまい、発疹などが報告されています。

FIRAZYRの使用により、疲労感、眠気、めまいが報告されています。

非臨床毒性

発がん性、変異原性、生殖能力障害

CD1マウスとWistarラットを用いた2年間の試験で、FIRAZYRの発がんの可能性を評価しました。 マウスでは15 mg/kg/日（週2回）、ラットでは6 mg/kg/日（日）までのicatibant皮下投与量（AUCベースでMRHDの約10倍、6倍）で、腫瘍形成の証拠は認められなかった。

イカティバントは、in vitroのエームス細菌逆転突然変異試験、in vitroのチャイニーズハムスター骨髄染色体異常試験、およびin vivoのマウス小核試験で遺伝毒性が陰性でした。

ラットとイヌに毎日皮下投与すると卵巣、子宮、精巣の萎縮・変性、乳腺と前立腺に有害作用が見られました。 ラットでは、3mg/kg以上の用量（AUCベースで雄のMRHDの約5倍、雌のMRHDの約2倍）で精巣萎縮、前立腺分泌量の減少、テストステロン値の低下、黄体形成不全が起こり、発育鶏卵の卵胞の減少がみられた。 乳腺の男性化、子宮の萎縮は10 mg/kg以上の用量で発生した(AUCベースで雌のMRHDの約6倍)。 イヌでは、1mg/kg以上の用量で精子数の減少および子宮の萎縮が発生した（AUCベースでMRHDの約2倍）。 テストステロン値の減少を伴う精巣と前立腺の萎縮、卵巣サイズの減少、発育中の卵胞数の減少は、10 mg/kgの用量で発生した（AUCベースで雄のMRHDの約30倍、雌のMRHDの約15倍）

毎日イカチバントを投与した場合の影響とは異なり、卵巣、子宮、精巣、乳腺、前立腺の毒性は週2回の9ヶ月間の投与では犬で発生しなかった。 これらのイヌの3 mg/kg投与によるAUC曝露量は、男性および女性におけるMRHD曝露量のそれぞれ5倍および3倍であった。

雄のマウスとラットにicatibantを毎日投与する繁殖研究では、それぞれ最大81 mg/kg（mg/㎡ベースでMRHDの約5倍）までの静脈内投与または最大10 mg/kg（AUCベースでMRHDの約11倍）までの皮下投与で生殖能力と繁殖能力に影響がないことが確認されました。

特定集団における使用

妊娠

リスク概要

公開文献およびファーマコビジランスデータベースから得られる妊婦へのフィラジル（イカチバント）使用のデータでは、重大な出生異常、流産、母体または胎児の有害事象に関する薬剤関連リスクは確認されていない。 動物生殖試験において、器官形成期に皮下投与されたイカチバントは、ラットまたはウサギに構造異常を引き起こしませんでした。しかし、ウサギでは、ヒト最大推奨用量（MRHD）の約0.025倍以上の用量で早産および流産が観察されました。 MRHDの13倍の皮下投与量では、ウサギで胚胎児の生存率の低下が観察された。 ラットの出生前および出生後の発達研究では、MRHDの0.5倍以上の皮下投与量で分娩遅延が観察され、MRHDの2倍以上の投与量ではダムを死亡させるに至った。 MRHDの2倍の用量で胎児死亡と子犬の早期死亡が観察された（データ参照）。

適応された集団の重大な出生異常と流産の推定バックグラウンドリスクは不明である。 すべての妊娠は、先天性欠損症、流産、その他の有害事象のバックグラウンドリスクを有しています。 米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常および流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2％～4％および15％～20％である。

Data

動物データ

妊娠7～18日目にイカチバントを投与したラットの胚・胎児発生試験では、MRHD（母体皮下投与量25mg/kg/日まで、mg/㎡ベース）の2.7倍までの母体投与量で、治療に関連した構造異常や胚・胎児生存への影響は認められませんでした。 ラットを用いた受胎能及び初期胚発生試験において、イカチバントはMRHDの7倍の用量（母体用量10mg/kg/日のAUCベース）で着床前損失を増加させた。

妊娠7～18日目にイカチバントを投与したウサギを用いた胚・胎児発生試験において、早産と流産率はMRHDの約0.025倍以上の用量（母体皮下用量0.1mg/kg以上のmg/㎡単位）で上昇しました。 Icatibant治療では、MRHDの13倍の用量（母体皮下投与量10mg/kg/日のAUCベース）で、総着床数と総生児数の用量依存的減少、および着床前損失の用量依存的増加が見られた。

ラットにおける出生前後の発達試験において、ダムは妊娠6日目から出産後（PPD）20日目まで、1、3、および10 mg/kg/日の用量でイカチバントを皮下投与されました。 MRHDの0.5倍以上の用量（母体皮下投与量1 mg/kg/日以上のAUCベース）で分娩遅延が認められ、MRHDの2倍以上の用量（母体皮下投与量3 mg/kg/日以上のAUCベース）でダムの死亡に至った。 MRHDの2倍の用量（母体皮下投与量3mg/kg/日以上でのAUCベース）で胎児死亡とPPD 4までの仔魚死亡の増加が観察された。 また、MRHDの7倍（母体投与量10 mg/kgでのAUCベース）で仔犬の右折反射の障害と仔犬の発毛の減少が観察された。 icatibantの皮下投与後、母乳中にicatibantおよびM2代謝物が検出された。 F1仔に対する無影響量は、MRHDの0.5倍の用量（母体皮下投与量1 mg/kg/日のAUCベース）で確認された。

授乳

リスク概要

ヒト乳汁中のイカチバントの存在、母乳栄養児への影響、乳汁分泌への影響に関するデータはない。 icatibantの皮下投与後、ラットの乳汁中にicatibantとM2代謝物が検出された（データ参照）。 ある薬剤が動物の乳汁中に存在する場合、その薬剤はヒトの乳汁中にも存在する可能性が高い。 しかし、母乳を介した経口曝露では、乳児におけるイ カチバントの全身吸収は予想されない。 母乳育児の発達と健康上の利点は、母親のフィラジールに対する臨床的必要性、フィラジールまたは母親の基礎疾患による母乳育児児への潜在的な有害作用とともに考慮されるべきです。

データ

動物データ

Icatibant は授乳中のラットの乳中に、母親の血漿中でわずかに測定値を上回る濃度で排泄されることがあります。

小児用

18歳未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。

幼若毒性データ

幼若ラットの発育期（生後22～70日）にイカチバントを毎日皮下投与すると、mg/㎡ベースでおよそMRHDの1/3以上の曝露量で雄生殖組織の性成熟を遅らせました（精巣および精巣上体の委縮）。 mg/m²ベースでMRHD以上の暴露量では、生後処理期間終了時に雄ラットで生殖能力および生殖能力の障害が観察された。 mg/m²ベースでMRHDの3倍程度の暴露では、雌に影響は観察されなかった。 雄で観察された組織所見は、性成熟したラットやイヌで見られたものと一致しており、ブラジキニンB2受容体の拮抗作用とそれに続く性腺刺激ホルモンへの影響に起因するものである。 観察された効果は、イカチバントを毎日投与した結果であると思われる。 1245>

老人の使用

フィラジールの臨床試験では、65歳以上の被験者が若い被験者と異なる反応を示すかどうかを判断するために十分な数の被験者が含まれていなかった。 高齢の患者は、若年（18～45歳）の患者と比較して、FIRAZYRの全身への曝露量が増加する可能性が高い。 他の臨床経験では、高齢者と若年者の間で有効性と安全性の違いは確認されていないため、用量調節は推奨されません。

肝障害

FIRAZYRは、軽度から中度（Child Pughスコア5～8）の肝障害のある患者で研究されています。 これらの患者層では、全身曝露量に変化は認められません。

腎障害

正式な腎障害試験は実施されていませんが、FIRAZYRで治療した37例中10例が糸球体濾過量（GFR）が60 mL/min未満の肝腎症候群でした。 FIRAZYRは非腎でクリアされるため、腎機能が低下した患者でも全身曝露量に変化はないと思われます。 腎機能障害のある患者さんでは、投与量の調節は必要ありません。