Abstract
Segnaliamo un caso di un bambino maschio che ha segni caratteristici della sindrome di Freeman-Sheldon, una rara ma riconoscibile, grave forma autosomica dominante di artrogriposi distale. La diagnosi è stata basata sulle caratteristiche cliniche distintive della sindrome e confermata dall’analisi genetica che ha mostrato una mutazione missense de novo c.2015G>A (p.Arg672His) del gene MYH3. Evidenziamo le diverse caratteristiche presenti nel nostro paziente e descriviamo l’eziologia del fenotipo Freeman-Sheldon e come possono essere affrontate le sue complicazioni cliniche. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo caso molecolarmente confermato di sindrome di Freeman-Sheldon nell’Africa sub-sahariana.
1. Introduzione
Segnalata per la prima volta nel 1938 da Freeman e Sheldon che inizialmente la chiamarono distrofia craniocarpotarsale, la sindrome di Freeman-Sheldon (FSS; OMIM #193700), nota anche come displasia craniocarpo-tarsica, sindrome della mano a banderuola, artrogriposi distale di tipo 2A e sindrome del viso fischiante, è una rara forma di sindrome da contratture congenite multiple. È ereditata in un modello autosomico dominante con la maggior parte dei casi che si verificano sporadicamente senza storia familiare della malattia. È caratterizzata da contratture facciali e degli arti distali, le più comuni sono microstomia con labbra imbronciate, camptodattilia con deviazione ulnare delle dita e talipes equinovarus. Le caratteristiche facciali comprendono la micrognazia, la microglossia, il palato alto, le pieghe verticali della pelle nella mascella, la fossetta del mento a forma di H e una caratteristica facies “a maschera”. Altre caratteristiche sono l’affollamento dentale, lo strabismo e la perdita dell’udito. La cifoscoliosi può presentarsi più tardi nella vita. Il linguaggio e lo sviluppo motorio sono ritardati; tuttavia, lo sviluppo cognitivo e l’aspettativa di vita sono solitamente normali. Fino ad oggi sono stati segnalati circa 100 individui con il caratteristico fenotipo clinico. La base genetica è stata svelata nel 2006 con mutazioni missenso nel dominio motore della catena pesante della miosina embrionale MYH3, che codifica la miosina embrionale, una delle proteine del complesso contrattile delle cellule muscolari scheletriche.
Nel continente africano, la FSS è già stata riportata in Tanzania, Sud Africa ed Egitto. Al meglio delle nostre conoscenze, descriviamo qui il primo paziente FSS confermato molecolarmente dall’Africa sub-sahariana, in cui l’analisi della mutazione MYH3 ha rivelato una mutazione missense patogena ricorrente.
2. Case Report
Un neonato maschio è stato poco dopo la nascita inviato al nostro ospedale. È stato portato dalla madre con un reclamo principale di caratteristiche anormali del viso, dei genitali, degli arti superiori e inferiori dalla nascita. È nato a termine con un’età gestazionale di 39 settimane con parto vaginale spontaneo, un peso alla nascita di 3,1 kg e un punteggio APGAR di 5 e 7 al 1° e 5° minuto, rispettivamente. È il quarto bambino nato da genitori sani e non consanguinei. Tutti gli altri bambini sono vivi e si sviluppano bene e nessuno presenta anomalie congenite. Attualmente la madre ha 36 anni e il padre 45 anni. La madre ha consumato alcol circa una o due volte al mese durante la gravidanza, mai in modo eccessivo. L’analisi del pedigree ha mostrato che nessuno degli altri membri della famiglia aveva le stesse anomalie.
Al controllo, è stato visto un neonato attivo con un normale livello di coscienza e rosa in aria ambiente. Era ipotermico (33,5°C) e tachipnoico (77 bpm) con una frequenza cardiaca adeguata all’età (147 bpm). Come mostrato nella Figura 1, aveva anomalie craniofacciali multiple, tra cui micrognazia e orecchie basse, un ponte nasale largo e piatto, ipertelorismo oculare, occhi strabici, microstomia e labbra increspate che sembravano come se stesse fischiando. Sono state notate contratture multiple tra cui la camptodattilia di entrambe le mani con le dita nella “posizione della banderuola del mulino a vento”, un astragalo verticale congenito destro e il talipes equinovarus sinistro. All’esame genitourinario, il corde (pene curvo verso il basso) è stato visto senza ipospadia. Inizialmente, il latte materno espresso è stato dato attraverso un tubo nasogastrico. Sono state ordinate ulteriori indagini come l’ecografia cerebrale e cardiaca, ma non è stato possibile eseguirle a causa dei vincoli finanziari della madre. In seguito, alla madre è stato insegnato come nutrire il bambino attraverso un contenitore usando il latte materno espresso e le è stato consigliato di iniziare la correzione del talipes equinovarus usando il metodo Ponseti. Il bambino è stato dimesso il 10° giorno e seguito presso i Dipartimenti di Fisioterapia e Pediatria.
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In base all’anamnesi e all’esame fisico, la diagnosi clinica era FSS. Il sangue venoso è stato campionato e inviato alla Genome Diagnostics Nijmegen del Radboud University Medical Center, Nijmegen, Paesi Bassi, per la conferma della diagnosi clinica.
L’analisi della sequenza del DNA del gene MYH3 ha rivelato una mutazione eterozigote missense c.2015G>A (p.Arg672His), che era assente in entrambi i genitori. Questa mutazione è patogena perché è de novo, è stato pubblicato già, e non è stato osservato negli esomi di più di 60000 individui presumibilmente sani secondo il browser ExAc (http://exac.broadinstitute.org).
3. Discussione
L’artrogriposi distale (DA) è una malformazione ereditaria primaria che coinvolge molteplici contratture congenite degli arti superiori e inferiori, per esempio, camptodattilia, pieghe di flessione assenti/ipoplastiche, dita che si spostano, talipes equinovarus, deformità del calcaneovalgo e astragalo verticale. Nove gruppi sono stati classificati da Bamshad et al., ciascuno numericamente etichettato in ordine di somiglianza con DA1 che è stato preso come disturbo modello; cioè, DA2 è più simile a DA1 di quanto lo sia DA9 . Oltre alle contratture congenite degli arti superiori e inferiori, ogni DA ha caratteristiche distintive uniche per quella forma di DA.
FSS (DA2A) è la forma più grave delle artrogriposi distali mentre la sindrome di Sheldon-Hall (SHS, DA2B) è la più comune. C’è una significativa sovrapposizione fenotipica tra SHS e FSS che spesso causa diagnosi errate tra le due, in particolare nei bambini. Mentre entrambi FSS e SHS hanno manifestazioni orofacciali, SHS è privo di un volto fischiante e fossette a forma di H del mento. In contrasto con FSS, vi è eterogeneità genetica in SHS in cui, oltre alle mutazioni MYH3, ci sono anche mutazioni osservate in TNNI2, TNNT3, e TPM2. Nel 2006 rigorosi criteri clinici per FSS classico sono stati pubblicati da Stevenson et al. che includevano la presenza di due o più delle manifestazioni cliniche di DA descritte sopra più la presenza di una piccola bocca pizzicata, di pieghe nasolabiali prominenti e di fossette a forma di H del mento. Poiché tutti questi criteri erano evidenti nel nostro paziente, non è stato molto difficile raggiungere una diagnosi provvisoria. Tuttavia, c’è un ampio spettro di variabilità nella presentazione clinica della FSS al punto che solo le manifestazioni orofacciali della malattia possono essere presenti senza anomalie degli arti; quindi l’analisi genetica è spesso necessaria per rafforzare la diagnosi.
FSS è causata da una mutazione del gene della catena pesante della miosina embrionale MYH3, che è presente sul braccio corto del cromosoma 17. La proteina MYH3 aiuta nella produzione delle cellule del muscolo scheletrico che è vitale per il normale sviluppo dei muscoli prima della nascita. L’espressione di MYH3 è stata vista essere downregolata nel muscolo scheletrico quando ci si avvicina alla fine della gestazione negli esseri umani, suggerendo che le contratture non sono progressive dopo la nascita e non influenzano la funzione contrattile postnatale. Tuttavia, uno studio più recente ha mostrato risultati contrastanti. L’analisi genetica del nostro paziente ha rivelato la mutazione più comune trovata in FSS che è la mutazione eterozigote missenso c.2015G>A (p.Arg672His), che rappresenta circa il 45% delle mutazioni di MYH3 nella FSS.
Uno studio di correlazione genotipo-fenotipo ha rivelato che utilizzando un sistema di punteggio di gravità (che va da 0 a 37) che prende in considerazione i risultati fisici degli arti superiori e inferiori e del viso, così come la storia naturale della DA , la p.Thr178Ile dà il fenotipo più grave e la mutazione p.Arg672Cys il fenotipo meno grave, mentre la mutazione p.Arg672His mostra una gravità intermedia. Insieme queste 3 mutazioni rappresentano più del 90% delle mutazioni di MYH3 in FSS. Beck et al. hanno scoperto che i punteggi di gravità dei pazienti con la mutazione p.Arg672His variavano da 4 a 15 con una media di 9,2. La maggior parte della variabilità clinica sembrava essere nelle caratteristiche degli arti inferiori.
Le mutazioni possono verificarsi sporadicamente in ogni primo caso di FSS in una famiglia – come nel nostro caso – o può essere trasmesso da una generazione alla successiva come un tratto autosomico dominante con una probabilità del 50 per cento di trasmetterlo alla prole. La presenza di FSS in fratelli con genitori normali (ma senza conferma molecolare) suggerisce un modello autosomico recessivo e, con 2 fratelli affetti, è stata segnalata anche un’eredità X-linked recessiva. Recentemente, il mosaicismo in un genitore fenotipicamente normale di una ragazza con FSS è stato osservato. Come già suggerito da Stevenson et al, questi casi potrebbero essere dovuti al mosaicismo dei genitori. Le mutazioni di MYH3 non sono esclusive della sola FSS. Queste sono state trovate anche nella SHS (DA2B) e nella sindrome dello pterigio multiplo (DA8) e recentemente nella sindrome autosomica dominante della sinostosi spondilocarpotarsale.
Ovviamente, la gestione di un disturbo complesso come la FSS richiede un approccio multidisciplinare, a partire dalla nascita. A causa delle caratteristiche manifestazioni orofacciali come la microstomia (labbra imbronciate), la microglossia e la micrognazia, molti neonati con FSS sperimentano difficoltà di alimentazione a causa dell’incapacità di formare un sigillo stretto intorno al capezzolo. L’allattamento esclusivo al seno raramente funziona; quindi le alternative come l’uso di capezzoli specializzati per bottiglie, tubi orogastrici o nasogastrici, tubi per gastrostomia, o esprimere il latte materno e nutrire il bambino usando un piccolo contenitore o un cucchiaio sono stati usati per i primi mesi di vita o anche più a lungo. Indipendentemente dal metodo utilizzato, la commissurotomia ha mostrato un miglioramento nella capacità di alimentarsi. La commissurotomia bilaterale seguita dall’uso di un divaricatore dinamico della commissura orale personalizzato dal paziente è stato efficace nel trattare la microstomia e nel prevenire le recidive dovute alla contrattura cicatriziale che si verifica mesi dopo l’intervento chirurgico.
Le contratture degli arti distali dovrebbero essere trattate con una fisioterapia precoce dove tecniche manipolative come il metodo Ponseti possono essere utilizzate per il talipes equinovarus. In caso di intervento precoce refrattario, si può anche ricorrere alla correzione chirurgica. A differenza del talipes equinovarus, l’astragalo verticale raramente risponde solo allo stretching e alla fusione; tuttavia, una combinazione di manipolazioni precoci in serie e fusione seguita da una limitata correzione chirurgica mediante tenotomia e fili di K ha dimostrato di avere successo.
I pazienti con FSS richiedono numerosi ricoveri ospedalieri e interventi chirurgici nel corso della vita con una media di 17 e 10,3 per individuo, rispettivamente. Lo scopo di questi interventi è quello di cercare di correggere le manifestazioni fenotipiche. Alcuni di questi interventi sono eseguiti più efficacemente in particolari gruppi di età, per esempio, la commissurotomia dovrebbe essere fatta prima per superare le difficoltà di alimentazione e i ritardi del linguaggio, mentre le procedure chirurgiche correttive per gli arti possono essere fatte più tardi, una volta che la gestione conservativa è fallita. Pertanto, la consulenza ai genitori/tutori riguardo a tutte queste questioni di gestione è di fondamentale importanza.
Numerose complicazioni possono verificarsi durante la chirurgia su pazienti con FSS. La più comune è la difficile intubazione, secondaria alla microstomia, al palato alto e alla micrognazia che non migliora con il blocco neuromuscolare o l’anestesia generale. L’uso di una maschera laringea per le procedure brevi e la broncoscopia a fibre ottiche hanno entrambi avuto successo nella gestione delle vie aeree difficili di questi pazienti. Un’altra complicazione osservata più volte nei pazienti con FSS è l’ipertermia maligna con una frequenza del 16% come riportato da Stevenson et al. Si sviluppa normalmente con l’uso di anestetici volatili, per esempio, nell’induzione dell’alotano con o senza l’uso di rilassanti muscolari come la succinilcolina. Si tratta di una condizione in cui i muscoli entrano in uno stato ipermetabolico con conseguente aumento della temperatura come conseguenza della produzione di calore, aumento della frequenza cardiaca, respirazione acidotica, rigidità muscolare e rabdomiolisi che può portare a lesioni renali acute e infine alla sindrome da disfunzione di organi multipli e alla morte, se non trattata in modo aggressivo. Quindi, quando si prende in considerazione un intervento chirurgico, si dovrebbero evitare anestetici volatili e rilassanti muscolari depolarizzanti e dovrebbe essere fatto in strutture che sono orientate a trattare queste complicazioni, se dovessero sorgere.
In conclusione, la FSS è un tipo raro ma riconoscibile, generalmente grave, autosomico dominante di DA, dovuto a mutazioni nel gene MYH3. Abbiamo descritto il primo paziente FSS dall’Africa sub-sahariana, in cui è stata trovata una mutazione MYH3. I pazienti con FSS dovrebbero essere valutati e gestiti dalla nascita da professionisti sanitari provenienti da diversi campi della medicina, compresi pediatri, dentisti, anestesisti, chirurghi ortopedici e craniofacciali, fisioterapisti e terapisti occupazionali, al fine di valutare la gravità della loro presentazione fenotipica e creare un adeguato piano di gestione personalizzato.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse relativi alla pubblicazione di questo articolo.
Riconoscimenti
Gli autori vorrebbero ringraziare la famiglia per la loro partecipazione e il consenso informato per l’analisi del DNA e la pubblicazione di questo caso. Vorrebbero anche ringraziare il Kilimanjaro Christian Medical Center per aver permesso loro di lavorare a stretto contatto con il loro paziente e per aver divulgato tutti i documenti necessari allegati alla cartella clinica. Infine, gli autori desiderano ringraziare il Genome Diagnostics Nijmegen del Radboud University Medical Center, Nijmegen, Paesi Bassi, per averli aiutati a raggiungere una diagnosi definitiva senza costi aggiuntivi.