La prima combinazione antiretrovirale a dose fissa

La terapia antiretrovirale combinata, talvolta chiamata terapia combinata altamente attiva (HAART) ha rivoluzionato la gestione dell’infezione da HIV e l’ha resa una malattia cronica gestibile (Palella 1998).

La maggior parte delle terapie combinate per l’HIV usano due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) come spina dorsale con un terzo agente della classe degli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) o un inibitore della proteasi per formare una terapia molto potente che sopprima con successo la replicazione virale e permetta la ricostituzione immunitaria (Dronda 2002).

Combivir™ (GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK) è una combinazione di due NRTI, azidotimidina (zidovudina, 3′-Azido-3′-deossitimidina, AZT) che è un analogo della timidina, e la lamivudina (2′-Deoxy-3′-thiacytidine, 3TC, GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK) un analogo della citosina. Ogni pillola di Combivir contiene 300 mg di AZT e 150 mg di lamivudina e viene presa ogni dodici ore con o senza cibo. È stata la prima terapia combinata a dose fissa resa disponibile per gli individui infetti da HIV. Combivir divenne disponibile nel 1997 e fu autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nell’ottobre dello stesso anno. Il lancio europeo seguì nel marzo 1998. Combivir ha mantenuto un posto molto importante nella gestione dell’HIV e qui discutiamo la storia e l’utilità dei suoi due agenti componenti. Descriviamo gli studi pivotal che per un certo tempo hanno mantenuto Combivir come backbone NRTI preferito. Sviluppi più recenti nella terapia dell’HIV che hanno portato Combivir a diventare un’opzione di prima linea meno scelta e discuteremo il futuro di Combivir nella gestione antiretrovirale.

AZT fu sviluppato negli anni ’60 come agente antitumorale ma non fu usato clinicamente per questa indicazione. Quando si rese disponibile un modello di linea cellulare per l’infezione da HIV, l’AZT fu tra i primi composti esaminati dagli allora laboratori di ricerca farmaceutica Wellcome (comunicazione personale GlaxoSmithKline UK Ltd). Nel 1984 Wellcome iniziò a lavorare su un test che sarebbe stato utilizzato per identificare gli agenti per inibire l’HIV. L’AZT fu uno dei primi 100 composti che passarono attraverso il test e fu trovato efficace in vitro per ridurre l’attività della trascrittasi inversa (Furman 1986) e per attenuare l’infettività e gli effetti citopatici di questo virus appena scoperto (Mitsuya 1985). L’AZT fu sperimentata come monoterapia nell’uomo nei primi anni ’80 con notevoli miglioramenti dello stato clinico (Yarchoan 1986). Lo studio 076 era uno studio controllato con placebo che arruolò 287 individui che erano clinicamente classificati come affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o complesso correlato all’AIDS. I risultati furono drammatici e lo studio fu smascherato e terminato in anticipo dal comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati. Solo una morte si era verificata nel braccio dell’AZT rispetto alle 19 morti nel braccio del placebo e ci fu una significativa riduzione della progressione della malattia in coloro che assumevano il farmaco attivo (Fischl 1987). Si scoprì che l’AZT aveva altri benefici come il miglioramento delle sindromi neurologiche legate all’AIDS (Yarchoan 1987). Questi benefici, tuttavia, ebbero un costo, con oltre il 24% di coloro che assumevano l’AZT che diventarono profondamente anemici, e altre tossicità come miosite, macrocitosi, mal di testa e neutropenia riconosciuta (Richman 1987). Si deve notare che in questo studio e in altri studi precedenti l’AZT fu dosato a 250 mg ogni quattro ore rispetto alla dose attualmente autorizzata di 250 mg ogni dodici ore o 300 mg ogni dodici ore come componente del Combivir. A queste dosi il farmaco è considerevolmente più tollerabile e ha una tossicità meno grave.

L’AZT è stato considerato una potenziale terapia per l’infezione da HIV ed è stato progettato uno studio più grande congiunto statunitense ed europeo chiamato studio ‘Concorde’. I partecipanti sono stati arruolati nello studio Concorde se non avevano avuto una storia di AIDS e sono stati randomizzati a ricevere 1000 mg al giorno di AZT (‘trattamento immediato’) o placebo. I destinatari del placebo sono passati a ricevere il farmaco attivo alla progressione della malattia (‘trattamento ritardato’). Più di 1700 partecipanti sono stati arruolati nello studio Concorde allo scopo di confrontare gli esiti clinici di progressione della malattia o di morte nei due gruppi osservati. Dopo circa un anno di Concorde un altro studio di dimensioni e disegno simili, ACTG 019, aveva mostrato un rallentamento del declino dei CD4 ma nessun vantaggio clinico nell’uso dell’AZT (Volberding 1990). Lo studio Concorde alla fine dimostrò che l’AZT immediata o differita non aveva alcun vantaggio clinico (Concorde Coordinating Committee 1994) e le prove stavano aumentando che alle dosi usate aveva effetti indesiderati che potevano avere un effetto generale negativo sulla qualità della vita.

Da quello che ora si capisce sulle dinamiche virali dell’HIV e la rapida emergenza di virus resistenti con virus soppresso in modo incompleto, è chiaro che la monoterapia con un NRTI avrà solo benefici a breve termine. L’AZT aveva dimostrato di avere un’efficacia clinica limitata ed era chiaro che erano necessari farmaci più nuovi, da usare magari in combinazione tra loro. Successivamente si resero disponibili tre nuovi NRTI, compreso l’analogo della citosina lamivudina (3TC) (van Leeuwen 1992). Un lavoro in vitro suggerì che una combinazione di AZT con 3TC ritardò l’emergere di un virus resistente all’AZT (Soudeyens 1991) e il virus resistente all’AZT mantenne una certa suscettibilità al 3TC. L’AZT continuò ad essere usato in monoterapia, ma ulteriori studi clinici di una doppia terapia con due NRTI incluso l’AZT mostrarono un rallentamento più drammatico della progressione clinica della malattia (Staszewski 1996). Fu anche notato che il 3TC era meno citotossico dell’AZT e che con ripetuti passaggi di virus in coltura ci fu una rapida emergenza di resistenza virale al 3TC con una mutazione nella porzione catalitica YMDD della trascrittasi inversa con una sostituzione della valina con la metionina in posizione 184 (Gao 1993; Tisdale 1993). Questa mutazione, conosciuta come M184V, è la mutazione di firma per 3TC ed è nota per svilupparsi molto rapidamente con la monoterapia 3TC o con il fallimento virologico di una combinazione contenente 3TC (Pluda 1995). È stato notato che il 3TC è stato ben tollerato, con mal di testa e insonnia come unici effetti collaterali principali. La tossicità grave era sorprendentemente assente (Ingrand 1995). Negli studi clinici, la terapia duale che aggiungeva 3TC alla monoterapia AZT portò ad una significativa soppressione virologica (Katlama 1996; Katzenstein 2000) con il conseguente beneficio clinico di ritardare la progressione della malattia (Staszewski 1997).

Si stabilì che la terapia duale era migliore della monoterapia, tuttavia gli effetti erano a breve termine e la resistenza si sviluppava ancora, sebbene più lentamente, portando alla progressione della malattia (Delta Coordinating committee 1996). Nel 1996 le prove di terapia combinata con due NRTI e un inibitore della proteasi mostrarono drastiche riduzioni della mortalità a breve termine negli studi clinici (Steigbigel 1996). Successivamente un’altra classe di agenti antiretrovirali, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) si rivelarono efficaci in combinazione con due NRTI e così fu annunciata l’era della tripla combinazione HAART. Questa tripla terapia combinata ha soppresso profondamente il virus circolante a livelli inferiori al limite di rilevazione. Con una replicazione virale così limitata era possibile un obiettivo realistico di soppressione virale completa e la prevenzione dell’emergere di virus resistenti (Pollard 1999).

Altri NRTI che divennero disponibili avevano svantaggi rispetto all’AZT e al 3TC. L’analogo dell’adenosina, la didanosina (ddI), era scarsamente assorbita e doveva essere masticata o sciolta e presa a stomaco vuoto con un ingombrante tampone antiacido. La Stavudina (d4T), un altro analogo della timidina, era relativamente ben tollerata ma comportava un alto rischio di sviluppo di neuropatia periferica. La zalcitabina (ddC) era mal tollerata e causava spiacevoli ulcerazioni alla bocca e neuropatia periferica.

Durante la fine degli anni ’90 e l’inizio degli anni 2000 la scelta del backbone nucleosidico divenne una questione di moda con la stavudina e la lamivudina più frequentemente prescritte a causa della tollerabilità relativamente buona e la convinzione che la stavudina avesse una migliore barriera alla resistenza ai farmaci rispetto all’AZT. Una combinazione di stavudina e didanosina fu anche usata frequentemente, sebbene l’emergere di casi di acidosi lattica e steatosi epatica associati a questa combinazione la fece uscire di moda (Carr 2000). L’arrivo del Combivir nel 1997 ha portato ad una nuova alba per l’AZT e molti studi clinici hanno supportato questo backbone NRTI in termini di efficacia e un profilo di tollerabilità e tossicità relativamente buono. Lo studio ACTG 384 ha dimostrato i vantaggi di questa combinazione rispetto alla prescrizione di stavudina e didanosina (Robbins 2003). La stavudina è stata associata allo sviluppo di lipoatrofia periferica e facciale (Dube 2002) e questo ha quasi eliminato il suo uso nella pratica corrente.

Combivir è diventato il gold standard e il backbone nucleosidico più frequentemente prescritto nella terapia iniziale dell’HIV. Questo è stato successivamente supportato dai risultati di diversi grandi studi randomizzati (Robbins 2003; Gulick 2004). Tuttavia, più recentemente, l’AZT è stata associata allo sviluppo di lipoatrofia in alcuni di coloro che usano il farmaco a lungo termine (Martin 2004). L’AZT ha anche lo svantaggio, rispetto ai più recenti backbone NRTI, di richiedere un dosaggio due volte al giorno. I regimi contenenti tenofovir (TDF) e abacavir (ABC) possono avere una migliore tollerabilità a breve termine e rispetto ai regimi contenenti tenofovir, i regimi contenenti AZT hanno dimostrato di portare a un maggior numero di interruzioni dovute all’anemia (Pozniak 2006).

Le attuali linee guida per il trattamento dell’HIV riflettono l’incertezza su quale backbone NRTI sia più adatto agli individui naïve alla terapia. Il Combivir ha la maggior esperienza e i dati degli studi clinici alle spalle, ma le preoccupazioni sulla tollerabilità e la tossicità a breve termine e l’emergere della lipoatrofia hanno limitato il suo uso. Le dorsali NRTI/Nucleotide a dose fissa concorrenti di Truvada® (tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina (FTC)-Gilead sciences) e Kivexa®/Epzicom® (abacavir e lamivudina-GlaxoSmithKline) hanno alcuni dati di supporto ma non sono esenti da svantaggi. Sono state sollevate preoccupazioni sulla tossicità renale del tenofovir (Gallant et al 2005) e il 5% degli individui che assumono abacavir sviluppano una reazione di ipersensibilità potenzialmente pericolosa per la vita (Hernandez 2003).

La trasmissione verticale dell’HIV da una madre infetta da HIV al bambino è una delle principali cause di infezione, soprattutto nei paesi in via di sviluppo dove l’accesso ai farmaci antiretrovirali è limitato. Molteplici fattori influenzano il rischio di trasmissione madre-figlio (MTCT), tra cui lo stadio della malattia, la conta dei CD4, la carica virale materna e il metodo di parto. Il rischio di MTCT durante la gravidanza è stato calcolato in studi del 12-25% nel mondo sviluppato se una madre non prende la terapia antiretrovirale, riducendosi fino al 2% se vengono iniziati gli antiretrovirali e la carica virale dell’HIV diventa non rilevabile (Cooper 2002). I rischi sono più alti in ambienti con risorse limitate. La terapia antiretrovirale che consiste nella monoterapia materna con AZT orale durante la gravidanza, AZT endovenosa durante il travaglio e AZT orale data al bambino ha dimostrato di ridurre il rischio di MTCT di due terzi nello studio ACTG 076 (Connor 1994). L’AZT è stato il primo ed è il più studiato di tutti gli antiretrovirali autorizzati. Sia l’AZT che il 3TC sono classificati come farmaci di categoria C in gravidanza dalla FDA e non ci sono ancora prove di teratogenicità con il loro uso (Covington 2004). Questa classificazione significa che questi farmaci possono essere usati in gravidanza se i benefici potenziali superano i rischi. AZT e 3TC sono gli NRTI preferiti durante la gravidanza (Mofenson et al 2002). Poiché ci sono più dati a sostegno dell’uso di AZT/3TC in gravidanza, il Combivir ha quindi un vantaggio rispetto ad altre combinazioni a dose fissa in particolari scenari durante la gravidanza, sebbene non ci siano stati finora studi formali sull’uso del Combivir in gravidanza.

I farmaci antiretrovirali sono usati come agenti di profilassi post-esposizione (PEP) contro l’infezione da HIV sia per esposizione professionale che sessuale. Il loro uso è diffuso in molti paesi e in diverse situazioni. Sebbene non sia un’indicazione autorizzata per il suo uso, studi retrospettivi controllati su casi in operatori sanitari hanno dimostrato che la monoterapia AZT nell’esposizione professionale era protettiva contro l’infezione (Cardo 1997). L’AZT è l’unico antiretrovirale attualmente studiato che ha mostrato prove di riduzione della trasmissione dell’HIV. Per questo motivo molti medici scelgono di incorporare questo farmaco come parte di una combinazione nella PEP. Come menzionato in precedenza, la triplice terapia combinata è più efficace di uno o due farmaci per la soppressione virologica, quindi è biologicamente plausibile che tre farmaci siano preferibili rispetto a uno o due farmaci nella PEP per prevenire la trasmissione dell’HIV dopo l’esposizione. La zidovudina è preferita all’uso di abacavir nella PEP a causa dei rischi di ipersensibilità all’abacavir (Hernandez 2003). Il basso peso della pillola e il semplice schema di dosaggio facilitano la sua utilità per questo scopo.

Quindi qual è il futuro del Combivir? Il brevetto della GlaxoSmithKline sull’AZT è scaduto nel settembre 2005 e quindi la possibilità di versioni più economiche e generiche dell’AZT può influenzare le vendite del Combivir. Il 3TC può essere dosato una volta al giorno, ma a causa della breve emivita intracellulare dell’AZT deve essere dosato due volte al giorno. La semplicità della terapia una volta al giorno, che può avere vantaggi per l’aderenza al trattamento (Portsmouth 2004) e la migliore tollerabilità delle combinazioni a dose fissa di Kivexa e Truvada ha fatto sì che queste diventassero le basi più frequentemente usate. Nonostante Combivir non abbia restrizioni alimentari, molti pazienti trovano difficile l’assunzione di AZT a stomaco vuoto e sperimentano nausea.

Gli studi che hanno confrontato ABC + 3TC o TDF + FTC con Combivir non hanno dimostrato la superiorità di Combivir come backbone nucleosidico. Lo studio CNA30024 (DeJesus 2004) ha indicato che negli individui naïve al trattamento l’inizio di ABC + 3TC + efavirenz era efficace per 48 settimane quanto AZT + 3TC + efavirenz. Questo non era uno studio testa a testa che utilizzava le combinazioni a dose fissa di Kivexa o Combivir, poiché i componenti venivano somministrati singolarmente. Lo studio GS934 (Pozniak 2006) mostra la non inferiorità di Truvada + efavirenz rispetto a Combivir + efavirenz a 96 settimane.

I pazienti che falliscono il trattamento con Combivir sviluppano modelli di resistenza diversi da quelli acquisiti dagli individui che usano altre combinazioni a dose fissa. I pazienti che sperimentano il fallimento del trattamento con Combivir come combinazione di prima linea acquisiscono comunemente la mutazione M184V, riducendo la suscettibilità alla lamivudina. Questo aiuta ad aumentare la sensibilità all’AZT e può proteggere dall’acquisizione di ulteriori mutazioni associate all’analogo della timidina. Il combivir puo’ avere alcuni usi in seconda linea e in pazienti selezionati con esperienza di trattamento, come indicato dai test di resistenza genotipica. Il fallimento virologico in un regime a base di tenofovir e talvolta in regimi a base di abacavir porta allo sviluppo della mutazione K65R nella trascrittasi inversa (Winston 2002). Il fallimento dell’abacavir può portare allo sviluppo della mutazione L74V ed entrambe queste mutazioni risultano in un virus che mantiene la sensibilità all’AZT (Miranda 2005). Quindi, se un individuo ha iniziato la terapia con Kivexa o Truvada e poi sperimenta il fallimento virologico, è probabile che il profilo di resistenza del suo virus mantenga la suscettibilità all’AZT (Parikh 2006). Sarebbe anche molto probabile che abbiano anche sviluppato il virus con la mutazione M184V. I medici curanti potrebbero voler mantenere la presenza della lamivudina nel regime di un paziente, specialmente se l’individuo ha una coinfezione da epatite B. Il 3TC ha un’attività contro questo virus e l’interruzione del 3TC può portare a una ricaduta dell’epatite associata a una ripresa della carica virale dell’epatite B. L’HIV che porta la mutazione M184V ha spesso una ridotta capacità replicativa e può portare a una progressione più lenta della malattia in alcune circostanze (Castagna 2006). In linee successive di terapia alcuni medici potrebbero voler lasciare il 3TC in un regime per guidare la produzione di questa mutazione e quindi mantenere questa mutazione presente. La zidovudina ha un’efficacia consolidata nel penetrare la barriera emato-encefalica e quindi rimane la fiducia nella sua capacità di prevenire e trattare la malattia neurologica correlata all’HIV (Enting 1998).