AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Attacchi laringei

Dato il potenziale di ostruzione delle vie aeree durante gli attacchi acuti di HAE laringeo, si deve consigliare ai pazienti di rivolgersi immediatamente ad un medico in una struttura sanitaria appropriata, oltre al trattamento con FIRAZYR.

Informazioni per la consulenza ai pazienti

Si veda l’etichetta approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PER I PAZIENTI e Istruzioni per l’uso).

Informazioni per i pazienti

I pazienti possono autosomministrare FIRAZYR al riconoscimento di un attacco di HAE dopo essersi addestrati sotto la guida di un operatore sanitario.

I pazienti con sintomi laringei devono consultare immediatamente un medico in una struttura sanitaria adeguata dopo la somministrazione di FIRAZYR. Altre reazioni avverse riportate dopo la somministrazione di FIRAZYR includono piressia, aumento delle transaminasi, vertigini e rash.

Sono stati riportati stanchezza, sonnolenza e capogiri in seguito all’uso di FIRAZYR. I pazienti devono essere avvisati di non guidare o usare macchinari se si sentono stanchi o storditi.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Sono stati condotti studi di due anni in topi CD1 e ratti Wistar per valutare il potenziale cancerogeno di FIRAZYR. Nessuna evidenza di tumorigenicità è stata osservata nei topi e nei ratti a dosi sottocutanee icatibanti fino a 15 mg/kg/giorno (due volte alla settimana) e 6 mg/kg/giorno (giornalmente), rispettivamente (circa 10 volte e 6 volte maggiore del MRHD su una base AUC, rispettivamente).

Icatibant è risultato negativo per la genotossicità nel test di mutazione batterica inversa di Ames in vitro, nel test di aberrazione cromosomica del midollo osseo di criceto cinese in vitro e nel test del micronucleo di topo in vivo.

La somministrazione sottocutanea quotidiana di icatibant a ratti e cani ha causato atrofia/degenerazione ovarica, uterina e testicolare ed effetti avversi sulle ghiandole mammarie e prostatiche. Nei ratti, l’atrofia testicolare, la ridotta secrezione della ghiandola prostatica, la diminuzione dei livelli di testosterone e i corpora lutea degenerati si sono verificati a dosi maggiori o uguali a 3 mg/kg (circa 5 volte maggiori dell’MRHD nei maschi e 2 volte maggiori dell’MRHD nelle femmine su una base AUC) e una diminuzione dei follicoli ovarici in via di sviluppo, la mascolinizzazione delle ghiandole mammarie e l’atrofia uterina si sono verificate a dosi maggiori o uguali a 10 mg/kg  (circa 6 volte maggiore dell’MRHD nelle femmine su base AUC). Nei cani, la riduzione del numero di spermatozoi e l’atrofia uterina si sono verificati a dosi maggiori o uguali a 1 mg/kg (circa 2 volte maggiore dell’MRHD su una base AUC). Atrofia dei testicoli e della prostata con diminuzione dei livelli di testosterone, diminuzione delle dimensioni delle ovaie e diminuzione del numero di follicoli in via di sviluppo si sono verificati ad una dose di 10 mg/kg (circa 30 volte maggiore dell’MRHD nei maschi e 15 volte maggiore dell’MRHD nelle femmine su una base AUC).

In contrasto con gli effetti della somministrazione quotidiana di icatibant, la tossicità per le ovaie, l’utero, i testicoli, la ghiandola mammaria e la prostata non si è verificata nei cani trattati due volte a settimana per 9 mesi. Le esposizioni AUC da una dose di 3 mg/kg in questi cani erano 5 e 3 volte le esposizioni MRHD in uomini e donne, rispettivamente. La conta degli spermatozoi e il testosterone sono rimasti inalterati nel corso dello studio nei cani maschi dosati due volte alla settimana.

Studi di riproduzione in topi e ratti maschi con somministrazione giornaliera di icatibant non hanno trovato effetti sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive con dosi endovenose fino a 81 mg/kg (circa 5 volte superiori all’MRHD su base mg/m²) o dosi sottocutanee fino a 10 mg/kg (circa 11 volte superiori all’MRHD su base AUC), rispettivamente.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

I dati disponibili dalla letteratura pubblicata e dal database di farmacovigilanza con l’uso del Firazyr (icatibant) in donne incinte non hanno identificato un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti materni o fetali avversi. Negli studi sulla riproduzione animale, l’icatibant, somministrato per via sottocutanea durante il periodo dell’organogenesi, non ha causato anomalie strutturali nei ratti o nei conigli; tuttavia, sono stati osservati parto prematuro e aborto nei conigli a dosi pari a circa 0,025 volte la massima dose umana raccomandata (MRHD) e superiori. Una diminuzione della sopravvivenza embriofetale è stata osservata nei conigli a una dose sottocutanea che era 13 volte l’MRHD. In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti, è stato osservato un parto ritardato a dosi sottocutanee pari a 0,5 volte l’MRHD e superiori, che ha portato alla morte delle madri a dosi pari a 2 volte l’MRHD e superiori. La morte fetale e la morte precoce dei cuccioli sono state osservate con dosi 2 volte l’MRHD (vedi Dati).

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per la popolazione indicata è sconosciuto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è dal 2% al 4% e dal 15% al 20%, rispettivamente.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale con ratti che hanno ricevuto icatibant dal 7° al 18° giorno di gestazione, non ci sono state prove di anomalie strutturali legate al trattamento o effetti sulla sopravvivenza embrio-fetale con dosi materne fino a 2,7 volte l’MRHD (su base mg/m² con dosi sottocutanee materne fino a 25 mg/kg/giorno). In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti, l’icatibant ha aumentato la perdita preimpianto a una dose pari a 7 volte l’MRHD (su base AUC a una dose materna di 10 mg/kg/giorno).

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale con conigli che hanno ricevuto icatibant dal 7° al 18° giorno di gestazione, i tassi di nascita prematura e di aborto sono aumentati a dosi pari a circa 0,025 volte l’MRHD e superiori (su base mg/m² a dosi materne sottocutanee di 0,1 mg/kg e superiori). Il trattamento con Icatibant ha provocato diminuzioni correlate alla dose degli impianti totali e del numero totale di feti vivi, nonché aumenti correlati alla dose della percentuale di perdita pre-impianto a una dose pari a 13 volte l’MRHD (su base AUC con una dose sottocutanea materna di 10 mg/kg/giorno). Non ci sono state prove di anomalie strutturali legate al trattamento con dosi materne fino a 13 volte l’MRHD (su una base AUC con dosi sottocutanee materne fino a 10 mg/kg/giorno).

In uno studio di sviluppo pre e post-natale nel ratto, le madri hanno ricevuto icatibant per via sottocutanea a dosi di 1, 3, e 10 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 6 al giorno 20 post-partum (PPD). Il parto ritardato è stato osservato a dosi pari a 0,5 volte l’MRHD e superiori (su una base AUC con dosi sottocutanee materne di 1 mg/kg/giorno e superiori), che ha portato alla morte delle madri a dosi pari a 2 volte l’MRHD e superiori (su una base AUC con dosi sottocutanee materne di 3 mg/kg/giorno e superiori). La morte fetale e l’aumento della mortalità dei cuccioli attraverso il PPD 4 sono stati osservati con dosi pari a 2 volte l’MRHD (su una base AUC con una dose sottocutanea materna di 3 mg/kg/giorno e superiore). La compromissione del riflesso di raddrizzamento del cucciolo e la diminuzione della crescita del pelo del cucciolo sono state osservate anche a 7 volte l’MRHD (su una base AUC con una dose materna di 10 mg/kg). Icatibant e il metabolita M2 sono stati trovati nel latte materno dopo la somministrazione sottocutanea di icatibant. La dose senza effetto per i cuccioli F1 è stata identificata a una dose pari a 0,5 volte l’MRHD (su una base AUC con una dose materna sottocutanea di 1 mg/kg/giorno). Una dose senza effetto non è stata identificata per la tossicità materna F0.

Allattamento

Riassunto del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di icatibant nel latte umano, gli effetti sul neonato allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte. Icatibant e il metabolita M2 sono stati trovati nel latte di ratto dopo la somministrazione sottocutanea di icatibant (vedi Dati). Quando un farmaco è presente nel latte animale, è probabile che il farmaco sia presente nel latte umano. Tuttavia, l’assorbimento sistemico di icatibant nei neonati non è previsto dopo l’esposizione orale attraverso il latte materno. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per FIRAZYR e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da FIRAZYR o dalla condizione materna sottostante.

Dati

Dati animali

Icatibant viene escreto nel latte dei ratti in allattamento a concentrazioni che talvolta superano leggermente quelle misurate nel plasma materno.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia in pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Dati di tossicità giovanile

La somministrazione giornaliera sottocutanea di icatibant a giovani ratti durante il periodo giovanile dello sviluppo (giorni postnatali 22-70) ha ritardato la maturazione sessuale dei tessuti riproduttivi maschili (atrofia dei testicoli e degli epididimi) a esposizioni che si avvicinano a un terzo o più del MRHD su base mg/m². Nei ratti maschi, alla fine del periodo di trattamento postnatale, sono state osservate anche una riduzione della fertilità e delle prestazioni riproduttive a esposizioni pari o superiori all’MRHD su base mg/m². Nessun effetto è stato osservato nelle femmine a esposizioni pari a circa 3 volte l’MRHD su base mg/m². I risultati osservati nei tessuti dei maschi erano coerenti con quelli osservati nei ratti e nei cani sessualmente maturi e sono attribuiti all’antagonismo del recettore B2 della bradichinina e ai conseguenti effetti sulle gonadotropine. Gli effetti osservati possono essere una conseguenza della somministrazione quotidiana di icatibant. La tossicità al testicolo non si è verificata nei cani trattati due volte alla settimana per 9 mesi.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di FIRAZYR non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti dai 65 anni in su per determinare se essi rispondono diversamente dai soggetti più giovani. È probabile che i pazienti anziani abbiano una maggiore esposizione sistemica a FIRAZYR rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). Poiché altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze di efficacia e sicurezza tra pazienti anziani e più giovani, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Depressione epatica

FIRAZYR è stato studiato in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (punteggi Child Pugh da 5 a 8). Nessun cambiamento nell’esposizione sistemica è stato notato in queste popolazioni di pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.

Malattia renale

Anche se non è stato condotto uno studio formale sulla compromissione renale, 10 dei 37 pazienti trattati con FIRAZYR avevano una sindrome epatorenale con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) inferiore a 60 mL/min. FIRAZYR viene eliminato per via non renale e quindi non ci si aspetta che mostri alcun cambiamento nell’esposizione sistemica in pazienti con funzione renale compromessa. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale.