FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

DUAVEE accoppia estrogeni coniugati con bazedoxifene. Gli estrogeni coniugati e il bazedoxifene funzionano legandosi e attivando i recettori degli estrogeni (ER) α e β, che variano in proporzione da tessuto a tessuto. Gli estrogeni coniugati sono composti da più estrogeni e sono agonisti di ER α e β. Il bazedoxifene è un agonista/antagonista degli estrogeni che agisce come un agonista in alcuni tessuti sensibili agli estrogeni e un antagonista in altri (ad esempio, l’utero). L’accoppiamento di estrogeni coniugati con bazedoxifene produce un effetto composito che è specifico per ogni tessuto bersaglio. La componente bazedoxifene riduce il rischio di iperplasia endometriale che può verificarsi con la componente estrogeni coniugati.

Studi farmacodinamici non sono stati condotti con DUAVEE.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione di dosi multiple di estrogeni coniugati 0.45 mg/bazedoxifene 20 mg a donne sane che erano naturalmente in postmenopausa o che erano state sottoposte a ooforectomia bilaterale, i parametri farmacocinetici medi allo stato stazionario al giorno 10 per gli estrogeni coniugati (aggiustati al basale per l’estrone totale) e il bazedoxifene sono riassunti nella tabella 2.

Tabella 2: Parametri farmacocinetici medi ± SD allo stato stazionario (n=24)

	C max (ng/mL)	Tmax (ora)	AUCss (nghr/mL)
Baseline-Adjusted Total Estrone	2.6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
Bazedoxifene	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2.1	71 ± 34

I risultati degli studi di monoterapia con estrogeni coniugati o componenti di bazedoxifene di DUAVEE, sono annotati di seguito:

Gli estrogeni coniugati sono solubili in acqua e sono ben assorbiti dal tratto gastrointestinale dopo il rilascio dalla formulazione del farmaco.

Bazedoxifene mostra un aumento lineare delle concentrazioni plasmatiche per dosi singole da 0,5 mg fino a 120 mg e dosi multiple giornaliere da 1 mg a 80 mg. La biodisponibilità assoluta del bazedoxifene è circa il 6%.

Effetto del cibo

In uno studio crossover a dose singola in 23 donne in postmenopausa a cui sono stati somministrati estrogeni coniugati 0,625 mg/bazedoxifene 20 mg con un pasto ad alto contenuto di grassi/alte calorie, il cibo ha aumentato l’AUC0-inf del bazedoxifene del 25%. La Cmax del bazedoxifene era invariata.

Distribuzione

La distribuzione degli estrogeni coniugati e del bazedoxifene dopo la somministrazione di DUAVEE non è stata studiata.

I risultati degli studi di monoterapia con estrogeni coniugati o bazedoxifene, componenti di DUAVEE, sono annotati di seguito:

La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio dell’ormone sessuale. Gli estrogeni circolano nel sangue in gran parte legati alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e all’albumina.

Dopo la somministrazione endovenosa (IV) di una dose di 3 mg di bazedoxifene, il volume di distribuzione è 14,7 ± 3,9 L/kg. Il bazedoxifene è altamente legato (98%-99%) alle proteine plasmatiche in vitro, ma non si lega alla SHBG.

Metabolismo

La disposizione metabolica degli estrogeni coniugati e del bazedoxifene, dopo somministrazione di DUAVEE, non è stata studiata.

I risultati degli studi di monoterapia con estrogeni coniugati o bazedoxifene, componenti di DUAVEE, sono annotati di seguito:

Gli estrogeni esogeni sono metabolizzati nello stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Il 17-β estradiolo è convertito reversibilmente in estrone, ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è il principale metabolita urinario. Nelle donne in postmenopausa, una proporzione significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati solfato, soprattutto estrone solfato, che serve come serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

La disposizione metabolica del bazedoxifene è stata determinata dopo la somministrazione orale di 20 mg di bazedoxifene radiomarcato. Il bazedoxifene è ampiamente metabolizzato nelle donne. La glucuronizzazione è la principale via metabolica. Poco o nessun metabolismo mediato dal citocromo P450 è evidente. Il bazedoxifene-5-glucuronide è il principale metabolita circolante. Le concentrazioni di questo glucuronide sono circa 10 volte superiori a quelle del farmaco invariato nel plasma.

Escrezione

Dopo la somministrazione di una singola dose di estrogeni coniugati/bazedoxifene, estrone totale aggiustato al basale (che rappresenta gli estrogeni coniugati) viene eliminato con un’emivita di circa 17 ore. Il bazedoxifene viene eliminato con un’emivita di circa 30 ore. Le concentrazioni allo stato stazionario sono raggiunte entro la seconda settimana di somministrazione una volta al giorno.

I risultati degli studi di monoterapia con estrogeni coniugati o bazedoxifene, componenti di DUAVEE, sono noti di seguito:

I componenti estrogeni coniugati, 17β-estradiolo, estrone ed estriolo sono escreti nelle urine, insieme ai coniugati glucuronide e solfato.

La clearance del bazedoxifene è di 0,4 ± 0,1 L/h/kg basata sulla somministrazione endovenosa. La principale via di escrezione dopo la somministrazione orale di 20 mg di bazedoxifene radiomarcato è l’escrezione biliare, seguita dall’eliminazione nelle feci (~85%), con < 1% della dose radioattiva eliminata nelle urine. Sulla base di questi risultati, si prevede che il bazedoxifene subisce il riciclaggio enteroepatico dall’intestino alla circolazione sistemica, quindi, alcuni farmaci possono potenzialmente interferire con il processo di riciclaggio del bazedoxifene nell’intestino da vari meccanismi con conseguente diminuzione della sua esposizione sistemica.

Uso in popolazioni specifiche

Pediatrico

La farmacocinetica degli estrogeni coniugati/bazedoxifene compresse non è stata valutata in una popolazione pediatrica.

Geriatrico

L’effetto dell’età sulla farmacocinetica delle compresse di estrogeni coniugati/bazedoxifene non è stato valutato.

Nessuno studio farmacocinetico con estrogeni coniugati è stato condotto in popolazioni specifiche, comprese le donne di età superiore a 75 anni.

La farmacocinetica di una dose singola da 20 mg di bazedoxifene, è stata valutata in donne in postmenopausa. In media, rispetto alle donne da 51 a 64 anni (n=8), le donne da 65 a 74 anni (n=8) hanno mostrato un aumento di 1,5 volte dell’AUC, e le donne ≥ 75 anni (n=8) hanno mostrato un aumento di 2,6 volte dell’AUC.

Depressione renale

La farmacocinetica delle compresse di estrogeni coniugati/bazedoxifene non è stata valutata in donne con insufficienza renale.

Malattia epatica

La farmacocinetica delle compresse di estrogeni coniugati/bazedoxifene non è stata valutata in donne con insufficienza epatica.

Nessuno studio farmacocinetico con estrogeni coniugati è stato condotto in popolazioni specifiche, comprese le donne con insufficienza epatica.

Una singola dose di bazedoxifene 20 mg è stata somministrata a donne in postmenopausa a digiuno, sane (N=18) ed epaticamente compromesse. In sei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh Class A), la Cmax e l’AUC del bazedoxifene sono aumentate rispettivamente del 67% e del 143% rispetto ai soggetti sani. In sei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh Class B), la Cmax e l’AUC di bazedoxifene sono aumentate rispettivamente del 32% e del 109% rispetto ai soggetti sani. In sei pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh Class C), la Cmax e l’AUC di bazedoxifene sono aumentate rispettivamente del 20% e del 268% rispetto ai soggetti sani. L’emivita è stata prolungata da 32 a 50 ore nei pazienti con grave compromissione epatica, rispetto ai soggetti sani.

Body Mass Index

In uno studio clinico, una singola dose di DUAVEE (estrogeni coniugati 0,45 mg/bazedoxifene 20 mg) è stata somministrata a 12 donne in postmenopausa obese e 12 non obese. Nei soggetti obesi, l’esposizione sistemica (AUC0-72) dell’estrone totale era inferiore del 2% e le esposizioni sistemiche (AUC0-inf) dell’equilina totale e del bazedoxifene erano inferiori del 32% e del 13%, rispettivamente, rispetto ai soggetti non obesi.

Interazioni farmacologiche

Effetto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica degli estrogeni coniugati/bazedoxifene

In uno studio di interazione farmaco-farmaco, itraconazolo 200 mg, un forte inibitore del CYP3A4, è stato somministrato con la colazione a 24 donne in postmenopausa per 4 giorni, seguito da una quinta dose di itraconazolo 200 mg con la colazione e DUAVEE il giorno 5 (3 ore dopo l’itraconazolo). Itraconazolo 200 mg è stato continuato per altri 2 giorni dopo la co-somministrazione di itraconazolo 200 mg e DUAVEE. Dopo la co-somministrazione di DUAVEE e itraconazolo, l’estrone totale Cmax e l’AUC0-72 aggiustati al basale sono aumentati rispettivamente del 9% e del 9%, l’equilina totale Cmax e l’AUC0-72 sono aumentati rispettivamente dell’11% e del 5%, e il bazedoxifene Cmax e l’AUC0-inf sono aumentati rispettivamente dell’11% e del 40%, rispetto ai soggetti trattati con DUAVEE da solo.

Effetto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica del bazedoxifene

Estrogeni coniugati

Estrogeni coniugati 0,625 mg sono stati somministrati da soli per 6 giorni consecutivi prima della co-somministrazione di una singola dose di 20 mg di bazedoxifene e estrogeni coniugati 0,625 mg in trenta donne in postmenopausa. Gli estrogeni coniugati 0,625 mg sono stati continuati per altri 2 giorni dopo la co-somministrazione di bazedoxifene ed estrogeni coniugati. La Cmax del bazedoxifene è aumentata del 3% e l’AUC del bazedoxifene è diminuita del 6%.

Ibuprofene

Una singola dose di ibuprofene 600 mg è stata data con una capsula di bazedoxifene 20 mg in dodici donne in postmenopausa dopo un digiuno notturno. La co-somministrazione di ibuprofene e bazedoxifene ha aumentato la Cmax e l’AUC del bazedoxifene del 18% e del 7%, rispettivamente.

Atorvastatina

Atorvastatina 20 mg è stata data una volta con bazedoxifene 40 mg in trenta donne in postmenopausa. La co-somministrazione di atorvastatina e bazedoxifene ha diminuito la Cmax del bazedoxifene del 3% e ha aumentato l’AUC del bazedoxifene del 6%.

Azitromicina

Azitromicina 500 mg è stata data una volta al giorno per 8 giorni consecutivi in trenta donne in postmenopausa. L’azitromicina 500 mg e una compressa di bazedoxifene 40 mg sono stati co-somministrati il giorno 9. La somministrazione di azitromicina 250 mg una volta al giorno è continuata nei giorni 10-13. La co-somministrazione di azitromicina e bazedoxifene ha aumentato la Cmax del bazedoxifene del 6% e ha diminuito l’AUC del bazedoxifene del 15%.

Alluminio e idrossido di magnesio

Una singola dose di 460 mg di idrossido di alluminio e 400 mg di idrossido di magnesio è stata data con una compressa di bazedoxifene 40 mg in trenta donne in postmenopausa dopo un digiuno notturno. La co-somministrazione di idrossido di alluminio/magnesio e bazedoxifene ha diminuito la Cmax del bazedoxifene dell’8% e ha aumentato l’AUC del bazedoxifene del 7%.

Effetto del bazedoxifene sulla farmacocinetica dei farmaci co-somministrati

Estrogeni coniugati

Bazedoxifene 20 mg è stato somministrato da solo per 8 giorni consecutivi prima della co-somministrazione di una singola dose di estrogeni coniugati 0,625 mg e bazedoxifene 20 mg in ventisei donne in postmenopausa. Il bazedoxifene 20 mg è stato continuato per altri 2 giorni dopo la co-somministrazione del bazedoxifene e degli estrogeni coniugati. La Cmax e l’AUC dell’estrone non coniugato sono aumentate dell’11% e del 3%, rispettivamente. La Cmax e l’AUC dell’equilina non coniugata sono aumentate del 17% e del 14%, rispettivamente.

Ibuprofene

Una singola dose di bazedoxifene 20 mg in capsule è stata somministrata con una singola dose di ibuprofene 600 mg in dodici donne in postmenopausa a digiuno. La co-somministrazione di bazedoxifene e ibuprofene ha aumentato la Cmax di ibuprofene del 6%. L’AUC di ibuprofene era invariata.

Atorvastatina

Bazedoxifene 40 mg è stato dato per 8 giorni consecutivi prima della co-somministrazione di bazedoxifene 40 mg e atorvastatina 20 mg. La co-somministrazione di bazedoxifene e atorvastatina ha diminuito la Cmax di atorvastatina del 14%. L’AUC dell’atorvastatina è rimasta invariata. La Cmax e l’AUC dell’atorvastatina 2-OH sono diminuite del 18% e dell’8%, rispettivamente.

Tossicologia e / o farmacologia animale

In uno studio di 12 mesi su ratti ovariectomizzati, la co-somministrazione di estrogeni coniugati (2.5 mg/kg/giorno) e bazedoxifene (0,1, 0,3, o 1 mg/kg/giorno) ha impedito la perdita di massa ossea alla colonna vertebrale, al femore e alla tibia con il mantenimento concomitante dei parametri di forza biomeccanica.

Studi clinici

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi associati alla menopausa in donne con un utero

La sicurezza e l’efficacia di DUAVEE come trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi associati alla menopausa sono state stabilite in uno studio randomizzato, in doppio cieco, placebocontrollato di 12 settimane (Studio 3). Lo studio 3 ha arruolato un totale di 318 donne, di età compresa tra 42 e 64 anni (età media di 53 anni), che avevano almeno 7 vampate di calore da moderate a gravi al giorno o almeno 50 alla settimana al basale. Il numero medio di anni dalla menopausa era di 4,5 anni e tutte le donne erano in menopausa naturale. Un totale di 127 donne sono state assegnate a DUAVEE e 63 donne sono state assegnate al placebo.

Nello studio 3, DUAVEE ha ridotto significativamente il numero e la gravità delle vampate di calore da moderate a gravi, come misurato dal punteggio di gravità giornaliera, rispetto al placebo alle settimane 4 e 12. Il cambiamento dal basale nel numero e nella gravità delle vampate di calore da moderate a gravi osservate e la differenza rispetto al placebo nello studio 3 sono indicati nella tabella 3.

Tabella 3: Variazione media aggiustata dal basale nella frequenza media giornaliera e nella gravità delle vampate di calore (Studio 3)

	Frequenza		Severità
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63	122	63
Baseline	10.3	10.5	2.3	2.3
Settimana 4
Medio cambiamento1	-5.9	-2.8	-0.6	-0.1
Differenza trattamento2	-3.1 (-4.4, -1.7)*	—	-0.5 (-0.7, -0.3)*	—
Settimana 12
Medio cambiamento1	-7.6	-4.9	-0.9	-0.3
Differenza di trattamento2	-2.7 (-3.8, -1.6)*	—	-0.6 (-0.9, -0.4)*	—
*p<0.001 1 Cambiamento dal basale usando il modello ANCOVA 2 Basato sull’analisi dei dati grezzi usando il modello ANCOVA: Difference= Treatment + Baseline + Site

Prevention Of Postmenopausal Osteoporosis In Women With A Uterus

La sicurezza e l’efficacia di DUAVEE per la prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale sono state dimostrate nello Studio 1 e nello Studio 2.

Lo studio 1 era uno studio di 24 mesi, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e attivo, che valutava la sicurezza e l’efficacia di combinazioni multiple di estrogeni coniugati/bazedoxifene (compresi estrogeni coniugati 0,45 mg/bazedoxifene 20 mg) rispetto al placebo. L’endpoint primario dello studio era l’incidenza di iperplasia endometriale all’anno 1. Il cambiamento della densità minerale ossea nella colonna lombare all’anno 2 era l’endpoint secondario chiave, valutato in due sottogruppi di pazienti (Substudy I e Substudy II). I pazienti arruolati nel Substudy I dovevano essere più di 5 anni in postmenopausa, avere un T-score alla colonna lombare o all’anca totale da -1 a -2,5, e avere almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’osteoporosi (ad esempio, razza caucasica, storia familiare di osteoporosi, menopausa precoce, struttura sottile/piccola, stile di vita inattivo, abuso di tabacco). Quelle arruolate nel Substudy II dovevano essere 1-5 anni in postmenopausa con almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’osteoporosi. Un totale di 3.397 donne tra i 40 e i 75 anni (età media 56 anni) sono state arruolate nello studio complessivo. Il sottostudio I ha arruolato un totale di 1.454 donne (182 donne che hanno ricevuto DUAVEE) con punteggi T medi al basale di -1,43 e -1,52 nei gruppi DUAVEE e placebo, rispettivamente. Substudy II ha arruolato un totale di 861 donne (con 111 donne che hanno ricevuto DUAVEE) con T-scores medi al basale di -0.81 e -0.94 nei gruppi DUAVEE e placebo, rispettivamente. Le donne hanno anche preso calcio (600-1200 mg) e vitamina D (200-400 UI) al giorno.

In questi sottostudi, il trattamento con DUAVEE significativamente aumentato la densità minerale ossea della colonna lombare (BMD) a 24 mesi rispetto al placebo in entrambi i gruppi di donne in postmenopausa (tabella 4).

Tabella 4: Risultati della densità minerale ossea della colonna lombare a 24 mesi (Studio 1)

Più di 5 anni dopo la menopausa

	DUAVEE	Placebo
Tra 1 e 5 anni dopo la menopausa
N	95	95
% cambiamento medio	1.72	-1.90
Differenza dal Placebo (95% C.I.)	3.62 (2.64, 4.60)*
N	155	151
% cambiamento medio	1.64	-1.47
Differenza dal Placebo (95% C.I.)	3.11 (2.29, 3.93)*	–
* p-value < 0,001 ** Variazioni medie corrette, intervalli di confidenza e p-values basati su un modello ANCOVA con trattamento e regione (USA o non USA) come fattori e valore BMD basale e anni dalla menopausa come covariate utilizzando la popolazione Modified Intention to Treat con Last Observation Carried Forward. Lo studio 1 esclude i soggetti con documentazione di origine mancante.

Nello studio 1, il trattamento con DUAVEE ha anche aumentato significativamente la BMD totale dell’anca. La differenza di trattamento (o differenza rispetto al placebo) nella BMD totale dell’anca a 24 mesi era dell’1,96% (DUAVEE meno placebo) nelle donne che erano state in postmenopausa tra 1 e 5 anni e dell’1,73% (DUAVEE meno placebo) nelle donne che erano state in postmenopausa per più di 5 anni.

Lo studio 2 era uno studio di 12 mesi, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e attivo. L’endpoint primario era l’incidenza di iperplasia endometriale a 12 mesi. La prevenzione dell’osteoporosi è stata valutata in un sottostudio che ha arruolato donne (n=590) che erano meno di 5 anni in postmenopausa (media 2,5 anni). Il T-score medio al basale nel sottostudio era -0,91 nel gruppo DUAVEE e -0,95 nel gruppo placebo. L’età media delle donne (n=135) che assumevano DUAVEE era di 53 anni (range 46-60 anni). Le donne hanno anche preso calcio (600 mg) e vitamina D (400 IU) al giorno.

Nello studio 2, il trattamento con DUAVEE ha aumentato significativamente la BMD media della colonna lombare (differenza di trattamento, 1,51%), a 12 mesi rispetto al placebo nelle donne che erano state in postmenopausa tra 1 e 5 anni. Il trattamento con DUAVEE ha anche aumentato la BMD totale dell’anca. La differenza di trattamento nella BMD totale dell’anca a 12 mesi era dell’1,21%.

Effetti sull’endometrio

Gli effetti di DUAVEE sull’iperplasia endometriale e sulla malignità endometriale sono stati valutati nello studio 1 e nello studio 2. La popolazione valutabile in termini di efficacia comprendeva pazienti che avevano assunto almeno una dose di DUAVEE, avevano biopsie endometriali al basale e post basale, o avevano ricevuto una diagnosi di iperplasia. Con la biopsia endometriale, l’incidenza di iperplasia endometriale o malignità per DUAVEE era inferiore all’1% in entrambi gli studi (vedi Tabella 5).

Tabella 5: Incidenza di iperplasia endometriale o malignità al mese 12 e al mese 24

Gruppo di trattamento	Mese	STUDIO 1*		STUDIO 2*
		% (n/N)	1 – Sided 95% UL	% (n/N)	1 – Sided 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—	—
UL = Limite superiore * = Popolazione valutabile in base all’efficacia

Effetti sul sanguinamento uterino e sullo spotting

Il sanguinamento uterino o lo spotting sono stati valutati in due studi clinici (studi 1 e 2) mediante diario quotidiano. Nello studio 1, l’amenorrea cumulativa all’anno 1 era dell’83% nelle donne trattate con DUAVEE e dell’85% nelle donne che hanno ricevuto il placebo. Nello studio 2, l’amenorrea cumulativa all’anno 1 era 88% nelle donne trattate con DUAVEE e 84% nelle donne che hanno ricevuto il placebo.

Women’s Health Initiative Studies

Il WHI ha arruolato circa 11.000 donne in postmenopausa prevalentemente sane per valutare i rischi e i benefici degli estrogeni coniugati orali quotidiani 0,625 mg rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche. L’endpoint primario era l’incidenza di CHD (definito come MI non fatale, MI silenzioso e morte CHD), con il cancro al seno invasivo come risultato avverso primario. Un “indice globale” comprendeva l’insorgenza più precoce di CHD, cancro al seno invasivo, ictus, PE, cancro colorettale, frattura dell’anca o morte per altra causa. Questi sottostudi non hanno valutato gli effetti degli estrogeni coniugati sui sintomi della menopausa.

Il sottostudio WHI estrogeno-alone è stato interrotto presto perché è stato osservato un aumento del rischio di ictus, e si è ritenuto che non si sarebbero ottenute ulteriori informazioni sui rischi e benefici degli estrogeni-alone negli endpoint primari predeterminati.

Risultati del sottostudio estrogeno-alone, che ha incluso 10.739 donne (media 63 anni di età, gamma 50 a 79; 75,3 per cento bianco, 15,1 per cento nero, 6,1 per cento ispanico, 3,6 per cento altro), dopo un follow-up medio di 7,1 anni sono presentati nella tabella 6.

Tabella 6: Rischio relativo e assoluto visto nel sottostudio di estrogeni da soli del WHIa

Evento	Rischio relativo CE vs. Placebo (95% nCIb) Placebo (95% nCIb)	CE n = 5.310	Placebo N = 5.429
		Rischio assoluto per 10.000 donne-anno
eventi CHDsc	0.95 (0,78-1,16)	54	57
Mirac non fatale	0,91 (0,73-1,14)	40	43
Morte CHDc	1.01 (0.71-1.43)	16	16
Tutti gli ictusc	1.33 (1.15-1.68)	45	33
Ischemic strokec	1.55 (1.19-2.01)	38	25
Trombosi venosa profonda,d	1.47 (1.06-2.06)	23	15
Embolia polmonarec	1.37 (0.90-2.07)	14	10
Cancro invasivo al seno	0.80 (0,62-1,04)	28	34
Cancro colorettale	1,08 (0,75-1,55)	17	16
Frattura dell’ancac	0,65 (0,45-0.94)	12	19
Frattura vertebralec,d	0,64 (0,44-0,93)	11	18
Fratture braccio/polso inferiorec,d	0,58 (0,47-0.72)	35	59
Fratture totalic,d	0,71 (0,64-0,80)	144	197
Morte per altre cause,f	1,08 (0,88-1.32)	53	50
Mortalità globale,d	1,04 (0,88-1,22)	79	75
Indice globaleg	1.02 (0.92-1.13)	206	201
a Adattato da numerose pubblicazioni WHI. Le pubblicazioni WHI possono essere consultate all’indirizzo www.nhlbi.nih.gov/whi. b Intervalli di confidenza nominali non aggiustati per gli sguardi multipli e i confronti multipli. c I risultati si basano su dati aggiudicati a livello centrale per un follow-up medio di 7,1 anni. d Non inclusi nell'”indice globale”. e I risultati si basano su un follow-up medio di 6,8 anni. f Tutte le morti, tranne quelle per cancro al seno o colorettale, CHD certa o probabile, PE o malattia cerebrovascolare. g Un sottoinsieme degli eventi è stato combinato in un “indice globale”, definito come la prima occorrenza di eventi CHD, cancro al seno invasivo, ictus, PE, cancro endometriale, cancro colorettale, frattura dell’anca o morte per altre cause.

per quanto riguarda i risultati inclusi nell'”indice globale” WHI che hanno raggiunto la significatività statistica, l’eccesso di rischio assoluto per 10.000 anni-donna nel gruppo trattato con CE-alone era di 12 ictus in più, mentre la riduzione del rischio assoluto per 10.000 anni-donna era di 7 fratture dell’anca in meno. L’eccesso di rischio assoluto di eventi inclusi nell'”indice globale” era un non significativo 5 eventi per 10.000 donne-anno. Non c’era alcuna differenza tra i gruppi in termini di mortalità per tutte le cause.

Nessuna differenza complessiva per gli eventi primari CHD (MI non fatale, silenzioso MI e morte CHD) e l’incidenza del cancro al seno invasivo nelle donne che ricevono estrogeni coniugati-alone rispetto al placebo è stato riportato nei risultati finali aggiudicato centralmente dal estrogeno-alone substudy, dopo un follow-up medio di 7. 1 anni.1 years.

Centrally adjudicated results for stroke events from the estrogen-alone substudy, after an average follow-up of 7.1 years, reported no significant differences in distribution of stroke subtype or severity, including fatal strokes, in women receiving conjugated estrogens-alone compared to placebo. L’estrogeno-alone ha aumentato il rischio di ictus ischemico, e questo rischio in eccesso era presente in tutti i sottogruppi di donne esaminate.

Il momento dell’inizio della terapia estrogeno-alone rispetto all’inizio della menopausa può influenzare il profilo complessivo rischio-beneficio. Il sottostudio WHI sugli estrogeni soli, stratificato per età, ha mostrato nelle donne dai 50 ai 59 anni una tendenza non significativa verso un rischio ridotto di CHD e di mortalità complessiva.

Women’s Health Initiative Memory Study

Lo studio secondario WHIMS sugli estrogeni soli del WHI ha arruolato 2.947 donne in postmenopausa isterectomizzate prevalentemente sane di età compresa tra 65 e 79 anni (il 45% aveva da 65 a 69 anni, il 36% aveva da 70 a 74 anni e il 19% aveva 75 anni e più) per valutare gli effetti degli estrogeni coniugati quotidiani (0.625 mg)-alone sull’incidenza di demenza probabile (risultato primario) rispetto al placebo.

Dopo un follow-up medio di 5.2 anni, il rischio relativo di demenza probabile per estrogeni coniugati-alone rispetto al placebo era 1.49 (95% CI, 0.83-2.66). Il rischio assoluto di demenza probabile per gli estrogeni coniugati da soli contro il placebo era 37 contro 25 casi per 10.000 donne-anno. La demenza probabile come definita in questo studio includeva la malattia di Alzheimer (AD), la demenza vascolare (VaD) e il tipo misto (con caratteristiche sia di AD che di VaD). La classificazione più comune di demenza probabile nel gruppo di trattamento e nel gruppo placebo era AD. Poiché lo studio secondario è stato condotto in donne da 65 a 79 anni di età, non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa.