Darunavir (Prezista) è un farmaco antiretrovirale della classe nota come inibitori della proteasi. Gli inibitori della proteasi bloccano l’attività dell’enzima proteasi dell’HIV che l’HIV usa per rompere le grandi proteine virali in modo da poter formare nuove particelle di HIV. Inibire questa azione rallenta la replicazione dell’HIV e ritarda i danni al sistema immunitario. Per maggiori informazioni su come funzionano gli inibitori della proteasi, vedi Inibitori della proteasi in Tipi di farmaci antiretrovirali.

Darunavir (ex TMC114) è stato sviluppato dalla società belga Tibotec e progettato per essere attivo contro l’HIV resistente agli inibitori della proteasi di “prima generazione” di allora. È stato originariamente autorizzato nel 2006 dal Comitato per i medicinali per uso umano dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per l’uso in persone altamente trattate.

Questa raccomandazione era basata sui risultati favorevoli dello studio POWER, un confronto randomizzato di darunavir/ritonavir con altri inibitori della proteasi potenziati con ritonavir in persone con esperienza di tutte e tre le classi di farmaci antiretrovirali (ARV) disponibili al momento dell’inizio dello studio. I partecipanti a questo studio avevano livelli relativamente alti di resistenza agli inibitori della proteasi.

A seguito dei risultati dello studio TITAN del 2008, in cui il darunavir potenziato ha mostrato un chiaro vantaggio nelle persone con esperienza di trattamento e minore esposizione agli inibitori della proteasi, l’EMA ha ampliato la licenza per includerne l’uso da parte di persone con qualsiasi precedente esperienza ARV.

Nel 2008, gli Stati Uniti hanno approvato l’uso di darunavir in individui ARV-naive, sulla base dei dati dello studio ARTEMIS. Darunavir è stato approvato per l’uso in prima linea una volta al giorno in Europa nel febbraio 2009.

La risposta a darunavir non sembra variare in base al precedente uso di inibitori della proteasi. L’analisi della resistenza negli studi clinici ha indicato che l’HIV dovrebbe accumulare fino a undici diverse mutazioni nell’enzima proteasi per diventare resistente a darunavir.

Efficacia

Darunavir/ritonavir è raccomandato come terzo agente preferito per l’uso in combinazione con tenofovir ed emtricitabina nel trattamento di prima linea nella British HIV Association e nelle linee guida statunitensi sul trattamento.

Darunavir è stato inizialmente autorizzato per persone con esperienza di trattamento sulla base dei risultati degli studi POWER 1 e 2, fase IIb. In questi studi, due diverse dosi di darunavir potenziato sono state confrontate con gli effetti di altri inibitori della proteasi in persone con esperienza di trattamento. Dopo un’analisi di 24 settimane, 600 mg di darunavir e 100 mg di ritonavir sono stati scelti come dose ottimale e tutti i partecipanti al braccio darunavir/ritonavir hanno usato questo dosaggio.

L’uso di darunavir è stato approvato alla dose di darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg. (Clotet) (Lazzarin) Originariamente, l’uso di darunavir nell’UE era limitato agli adulti altamente trattati che avevano fallito più di un regime contenente un inibitore della proteasi. Nel 2008, la sua licenza è stata ampliata per includere qualsiasi persona con esperienza con antiretrovirali (ARV).

Nel 2008, la Food and Drug Administration statunitense ha ampliato l’indicazione per darunavir per includere il suo uso come terapia di prima linea, dosato una volta al giorno. L’inibitore della proteasi ha anche ricevuto l’approvazione completa per l’uso due volte al giorno in tutte le persone con precedente esperienza di ARV. Questa approvazione era basata sui dati dello studio ARTEMIS.

In quello studio, i risultati hanno mostrato che le persone randomizzate a ricevere darunavir/ritonavir avevano una risposta virologica non inferiore dopo 48 settimane rispetto a quelle randomizzate a ricevere lopinavir/ritonavir (Kaletra). Tuttavia, coloro che hanno iniziato il trattamento con una carica virale superiore a 100.000 copie/ml avevano una probabilità significativamente maggiore di raggiungere una carica virale non rilevabile se ricevevano darunavir/ritonavir. (Ortiz)

Darunavir è stato autorizzato negli Stati Uniti per l’uso in persone naive al trattamento, dosato in due compresse da 400 mg una volta al giorno con una dose supplementare di ritonavir di 100 mg. Alla fine del 2008, il dosaggio di darunavir potenziato una volta al giorno è stato approvato negli Stati Uniti, alla dose di darunavir 800mg/ritonavir 100mg, per un regime di prima linea.

Darunavir/ritonavir è stato confrontato con atazanavir/ritonavir, raltegravir e dolutegravir in due studi clinici in persone precedentemente non trattate.

Nello studio ACTG 5257 le persone trattate con raltegravir avevano significativamente più probabilità di avere una carica virale non rilevabile dopo 96 settimane rispetto ad atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir, ma anche più probabilità di sviluppare resistenza dopo il fallimento virologico.(Lennox)

Nello studio FLAMINGO una percentuale significativamente più alta di persone che hanno ricevuto dolutegravir più due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) aveva una carica virale non rilevabile dopo 96 settimane rispetto a darunavir/ritonavir (80% vs 68%). La differenza tra i bracci era più pronunciata nei partecipanti con un’alta carica virale al basale (> 100.000 copie/ml) (82% vs 52% di risposta alla settimana 96) e nelle persone che assumevano il backbone tenofovir/emtricitabina (79% vs 64%). La non risposta virologica al trattamento (dolutegravir 8%; darunavir/ritonavir 12%) e la non risposta dovuta ad altre ragioni (dolutegravir 12%; darunavir/ritonavir 21%) si sono verificate meno frequentemente con dolutegravir. (Molina)

Per le persone esperte di ARV, lo studio TITAN ha confrontato due volte al giorno darunavir/ritonavir (600mg/100mg) con capsule di lopinavir/ritonavir due volte al giorno (alla precedente formulazione 400mg/100mg), più un regime di fondo ottimizzato selezionato dai test di resistenza.

Dopo 48 settimane di trattamento, l’analisi intention-to-treat ha mostrato che il 77% delle persone randomizzate a ricevere darunavir aveva una carica virale inferiore a 400 copie/ml, rispetto al 68% di quelle randomizzate a ricevere lopinavir/ritonavir. Questo è stato statisticamente significativo e darunavir/ritonavir è stato considerato superiore a lopinavir/ritonavir nella soppressione virologica. Una differenza simile è emersa quando è stata confrontata la proporzione di persone con carica virale inferiore a 50 copie/ml alla settimana 48. (Madruga) Sulla base di questo studio, il farmaco è stato autorizzato per l’uso nell’UE per tutte le persone esperte di ARV.

Il dosaggio una volta al giorno di 800mg/100mg di darunavir/ritonavir è adatto anche per alcune persone esperte di trattamento. Lo studio ODIN, randomizzato e in aperto, ha riscontrato che questa dose giornaliera è efficace nel sopprimere la carica virale dopo 48 settimane quanto una dose di 600 mg due volte al giorno in persone con esperienza di trattamento che non avevano mutazioni di resistenza a darunavir all’inizio dello studio. La dose monogiornaliera aveva anche meno probabilità di causare disturbi lipidici. (Cahn)

Lo studio GRACE in aperto ha trovato che 600/100 mg di darunavir/ritonavir due volte al giorno, più una terapia di fondo ottimizzata, era ugualmente efficace nelle donne e negli uomini dopo 48 settimane. C’era poca differenza negli effetti collaterali, eccetto che le donne erano un po’ più propense a segnalare la nausea. (Currier)

È stata emessa un’avvertenza sul fatto che allo 0,5% delle persone che assumevano darunavir/ritonavir durante il suo sviluppo clinico è stata diagnosticata un’epatite indotta dal farmaco. Vedere la sezione Effetti collaterali qui sotto per maggiori informazioni su questo argomento.

Prendendolo

Darunavir è autorizzato sia nell’Unione Europea che negli Stati Uniti per l’uso sia in persone naive al trattamento che in persone con esperienza di trattamento.

Nel novembre 2012, una compressa da 800 mg ha ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration statunitense, ed è stata approvata in Europa nel gennaio 2013. Questo dosaggio è approvato per gli adulti naïve al trattamento e con esperienza di trattamento senza resistenza a darunavir, assunto con 100 mg di ritonavir. Permette alle persone di prendere una pillola di darunavir una volta al giorno.

Darunavir 800mg è approvato anche per l’uso con una dose supplementare di 150mg di cobicistat. È disponibile anche una compressa a dose fissa contenente darunavir e cobicistat. Vedere Rezolsta per ulteriori dettagli.

Le persone con esperienza di trattamento devono assumere 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg. Le persone in trattamento senza mutazioni di resistenza associate a darunavir e con carica virale inferiore a 100.000 copie/ml possono assumere una dose di 800 mg una volta al giorno, potenziata con cobicistat.

Darunavir deve essere assunto con il cibo.

La maggior parte degli studi di interazione farmaco-farmaco ha utilizzato la dose due volte al giorno di darunavir potenziato. Fino a quando non saranno disponibili più dati, il dosaggio due volte al giorno dovrebbe essere considerato quando darunavir è usato con efavirenz, nevirapina ed etravirina in persone con esperienza di trattamento. Tuttavia, in combinazione con raltegravir e maraviroc, il dosaggio una volta al giorno è un’opzione. Né lopinavir/ritonavir né saquinavir sono raccomandati per l’uso con darunavir a causa di una significativa diminuzione della concentrazione sierica di darunavir che si verifica quando questi farmaci sono usati insieme.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali comuni di darunavir includono lipidi elevati, diabete, insonnia, mal di testa, vertigini, neuropatia periferica, diarrea, nausea, vomito e dolore addominale. Rash, prurito, stanchezza e affaticamento sono anche comuni.

L’Agenzia Europea dei Medicinali e la Food and Drug Administration degli Stati Uniti hanno emesso una cautela sui problemi epatici riguardanti il darunavir. A circa lo 0,5% delle persone che hanno assunto darunavir/ritonavir durante il suo sviluppo clinico è stata diagnosticata un’epatite indotta dal farmaco. Le persone con problemi epatici preesistenti, compresa l’infezione da epatite B o C, avevano un rischio maggiore di sviluppare tale complicazione. Nessun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir è raccomandato per le persone con problemi epatici lievi o moderati, ma l’etichetta del prodotto USA ora nota che il farmaco non è raccomandato per le persone con problemi epatici gravi.

La funzione epatica deve essere monitorata in tutte le persone prima di iniziare il trattamento con darunavir/ritonavir, e il monitoraggio dei livelli ALT/AST deve essere aumentato nelle persone con problemi epatici preesistenti durante i primi mesi di terapia con il farmaco. Se un individuo sperimenta un peggioramento della sua funzione epatica, o se sviluppa sintomi suggestivi di epatite indotta dal farmaco (stanchezza, perdita di peso, nausea, ingiallimento della pelle, urine scure, dolore al fegato o fegato ingrossato) si raccomanda ai medici di considerare l’interruzione o la sospensione del trattamento con darunavir/ritonavir.

Resistenza

Una sottoanalisi della resistenza nei dati pooled POWER 1, 2 e 3 a 24 settimane (usando 600mg di darunavir/100mg di ritonavir dosati due volte al giorno) in persone con esperienza di trattamento ha mostrato che darunavir ha un’alta barriera genetica alla resistenza e che un gran numero di mutazioni di darunavir di fondo sono necessarie per sviluppare la resistenza. (de Meyer)

Interazioni farmacologiche

Darunavir (Prezista) viene scomposto attraverso il sistema del citocromo 3A4 nel fegato.

Le persone che prendono darunavir non devono prendere i seguenti farmaci:

• Alfuzosina
• Astemizolo
• Carbamazepina (Tegretol)
• Cisapride
• Colchicina in persone con insufficienza o insufficienza epatica
• Diidroergotamina
• Ergonovina
• Ergotamina tartrato (Cafergot / Migril)
• Ipericina (Erba di San John’s wort)
• Lovastatina
• Methylergonovine
• Midazolam (Hypnovel)
• Phenobarbital
• Phenytoin (Epanutin)
• Pimozide (Orap)
• Rifampicina (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatina (Zocor)
• Terfenadina
• Triazolam.

I seguenti farmaci possono richiedere un aggiustamento della dose nelle persone che prendono darunavir, o possono richiedere che la dose di darunavir sia modificata. Fino a quando non sono disponibili più dati, devono essere usati con cautela con darunavir:

• Atorvastatina (Lipitor)
• Bepidril
• Ciclosporina (Neoral / Sandimmun)
• Dexamethasone
• Efavirenz (Sustiva)
• Felodipina (Plendil)
• Fluticasone propionato (Flixotide)
• Indinavir (Crixivan)
• Itraconazolo (Sporanox)
• Ketoconazolo (Nizoral)
• Lidocaina
• Metadone cloridrato (Methadose)
• Nicardipina cloridrato (Cardene / Cardene SR)
• Nifedipina (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipine / Slofedipine XL / Tensipine MR)
• Paroxetina (Seroxat)
• Pravastatina sodica (Lipostat)
• Rifabutina (Micobutina)
• Ritonavir-lopinavir potenziato (Kaletra)
• Quinidina solfato
• Sertralina (Lustral)
• Sildenafil (Viagra), si raccomanda una dose ridotta. Sildenafil è controindicato se usato per il trattamento di ipertensione arteriosa polmonare.
• Sirolimus (Rapamune)
• Tacrolimus (Prograf)
• Tadalafil (Cialis), si raccomanda una dose ridotta
• Trazodone cloridrato (Molipaxin)
• Vardenafil (Levitra), si raccomanda una dose ridotta
• Voriconazolo (Vfend)
• Warfarin sodium.

Le donne che usano etinilestradiolo o noretidrone come contraccezione ormonale possono sperimentare livelli ridotti del contraccettivo se prendono darunavir. Si raccomandano metodi supplementari o alternativi di contraccezione.

Darunavir non deve essere assunto con gli antivirali ad azione diretta dell’epatite C elbasvir/grazoprevir (Zepatier), simeprevir (Olysio), paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir (Viekirax). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di altri antivirali ad azione diretta.

Bambini

Darunavir non è adatto all’uso nei bambini di età inferiore ai 3 anni. Il dosaggio per i bambini è determinato dal peso del bambino; il peso minimo richiesto per il trattamento con darunavir/ritonavir è 10kg. Darunavir è disponibile in forma liquida o in compresse e deve essere potenziato con compresse o liquido di ritonavir. Cobicistat non è raccomandato per l’uso nei bambini.

Gravidanza

Darunavir/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se i benefici superano i rischi. Sono stati osservati livelli ematici più bassi di darunavir durante la gravidanza, il che implica un maggior rischio di fallimento del trattamento e di successiva resistenza al farmaco in questo periodo.

Sono stati osservati livelli ematici più bassi di darunavir durante la gravidanza.